LDL receptor - LDL receptor
The lipoprotein s nízkou hustotou (LDL) receptor (LDL-R) je mozaikový protein 839 aminokyselin (po odstranění 21-aminokyselin signální peptid )[5] který zprostředkovává endocytóza bohaté na cholesterol LDL. Jedná se o receptor na povrchu buněk, který rozpoznává apoprotein B100, který je uložen ve vnější fosfolipidové vrstvě LDL částic. Receptor také rozpoznává apoE protein nacházející se ve zbytcích chylomikronu a zbytcích VLDL (IDL). U lidí je protein LDL receptoru kódován LDLR gen na chromozom 19.[6][7][8] Patří k rodina genů lipoproteinových receptorů s nízkou hustotou.[9] Nejvýznamněji je vyjádřen v bronchiální epitelové buňky a nadledvina a kůra tkáň.[10]
Michael S. Brown a Joseph L. Goldstein byly uděleny v roce 1985 Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu pro jejich identifikaci LDL-R[11] a jeho vztah k cholesterol metabolismus a familiární hypercholesterolemie.[12] The LDLR gen také obsahuje jeden z 27 SNP spojené se zvýšeným rizikem ischemická choroba srdeční.[13]
Struktura
Gen
The LDLR Gen leží na chromozomu 19 v pásmu 19p13.2 a je rozdělen na 18 exony.[8] Exon 1 obsahuje signální sekvenci, která lokalizuje receptor na endoplazmatické retikulum pro transport na povrch buňky. Kromě toho exony 2-6 kódují oblast vázající ligand; 7-14 kód epidermální růstový faktor (EGF) doména; 15 kóduje oblast bohatou na oligosacharidy; 16 (a některé ze 17) kódují oblast překlenující membránu; a 18 (se zbytkem 17) kóduje cytosolickou doménu.
Tento gen produkuje 6 izoformy prostřednictvím alternativního sestřihu.[14]
Protein
Tento protein patří do rodiny LDLR a je tvořen řadou funkčně odlišných domén, včetně 3 domén podobných EGF, 7 domén třídy LDL-R třídy A a 6 opakování třídy LDL-R třídy B.[14]
The N-terminál doména LDL receptoru, který je odpovědný za vazbu ligandu, se skládá ze sedmi sekvenčních opakování (~ 50% identických). Každé opakování, označované jako a třída A opakování nebo LDL-A, obsahuje zhruba 40 aminokyselin, z toho 6 cystein zbytky, které se tvoří disulfidové vazby v opakování. Kromě toho má každá repetice vysoce konzervované kyselé zbytky, které používá ke koordinaci jediného iontu vápníku v oktaedrické mřížce. Jak disulfidové vazby, tak koordinace vápníku jsou nezbytné pro strukturální integritu domény během opakovaných výletů receptoru do vysoce kyselého vnitřku endosom. Přesný mechanismus interakce mezi opakováním třídy A a ligand (LDL) není znám, ale předpokládá se, že repetice fungují jako „chytače“, které drží LDL. Vazba ApoB vyžaduje opakování 2-7, zatímco vazba ApoE vyžaduje pouze opakování 5 (považováno za opakování předků).
Vedle domény vázající ligand je doména homologie prekurzoru EGF (doména EGFP). To ukazuje přibližně 30% homologii s genem prekurzoru EGF. Existují tři opakování „růstového faktoru“; A, B a C. A a B jsou úzce spojeny, zatímco C je odděleno YWTD opakovaná oblast, která přijímá konformaci beta-vrtule (LDL-R doména třídy B.). Předpokládá se, že tato oblast je zodpovědná za konformační posun závislý na pH, který způsobuje uvolňování vázaného LDL v endosom.
Třetí doména proteinu je bohatá na O-vázané oligosacharidy ale zdá se, že vykazuje malou funkci. Vyřazovací experimenty potvrdily, že bez této domény nedojde k žádné významné ztrátě aktivity. Spekulovalo se, že doména mohla předky působit jako mezerník, který tlačil receptor za extracelulární matrix.
Jedna transmembránová doména 22 (většinou) nepolárních zbytků prochází přes plazmatická membrána v jednom alfa šroubovice.
The cytosolický C-koncová doména obsahuje ~ 50 aminokyselin, včetně signální sekvence důležité pro lokalizaci receptorů jamy potažené klatrinem a pro spuštění receptorem zprostředkovaná endocytóza po vazbě. Části cytosolické sekvence byly nalezeny v jiných lipoprotein receptory, stejně jako u vzdálenějších příbuzných receptorů.[15][16][17]
Mutace
Je známo, že mutace v genu kódujícím LDL receptor způsobují familiární hypercholesterolemii.
Existuje 5 širokých tříd mutace LDL receptoru:
- Třída 1 mutace ovlivňují syntézu receptoru v endoplazmatickém retikulu (ER).
- Třída 2 mutace zabraňují řádnému transportu do Golgiho tělo potřebné pro úpravy receptoru.
- např. zkrácení receptorového proteinu na zbytku číslo 660 vede k chybějícím doménám 3,4 a 5 prekurzorové domény EGF. To vylučuje pohyb receptoru z ER do Golgi a vede k degradaci receptorového proteinu.
- Třída 3 mutace zastaví vazbu LDL na receptor.
- např. opakování 6 domény vázající ligand (N-terminální, extracelulární tekutina) je odstraněno.
- Třída 4 mutace inhibují internalizaci komplexu receptor-ligand.
- např. Mutant „JD“ je výsledkem jednobodové mutace v doméně NPVY (C-terminální, cytosolický; C zbytek převedený na Y, zbytek číslo 807). Tato doména rekrutuje klatrin a další proteiny odpovědné za endocytózu LDL, proto tato mutace inhibuje internalizaci LDL.
- Třída 5 mutace vedou k receptorům, které se nemohou správně recyklovat. To vede k relativně mírnému fenotyp protože receptory jsou stále přítomné na buněčném povrchu (ale všechny musí být nově syntetizovány).[18]
Funkce
LDL receptor zprostředkovává endocytóza LDL bohatého na cholesterol a udržuje tak hladinu LDL v plazmě.[19] K tomu dochází ve všech jaderných buňkách, ale hlavně v játra který odstraňuje ~ 70% LDL z oběhu. LDL receptory jsou seskupeny clathrin - potažené jámy a potažené jámy se odtrhnou od povrchu a vytvoří potažené endocytické vezikuly, které přenášejí LDL do buňky.[20] Po internalizace, receptory disociují od svých ligandů, když jsou vystaveny nižšímu pH v endozomy. Po disociaci se receptor ohne zpět na sebe, aby získal uzavřenou konformaci, a recykluje se na povrch buňky.[21] Rychlá recyklace LDL receptorů poskytuje účinný mechanismus pro dodávání cholesterolu do buněk.[22][23] Bylo také hlášeno, že ve spojení s lipoproteinem v krvi mohou viry jako virus hepatitidy C., Flaviviridae viry a bovinní virový průjmový virus mohl vstoupit do buněk nepřímo prostřednictvím endocytózy zprostředkované LDLR.[24] LDLR byl identifikován jako primární způsob vstupu pro Virus vezikulární stomatitidy u myší a lidí.[25] Kromě toho je modulace LDLR spojena s lymfatickou dysfunkcí související s časnou aterosklerózou.[26] Syntéza receptorů v buňce je regulována hladinou volného intracelulárního cholesterolu; pokud je to přebytek pro potřeby buňky, pak bude inhibována transkripce receptorového genu. LDL receptory jsou přeloženy ribozomy na endoplazmatické retikulum a jsou upraveny Golgiho aparát před cestou ve váčcích na povrch buňky.
Klinický význam
U lidí se LDL přímo podílí na vývoji ateroskleróza, což je proces odpovědný za většinu kardiovaskulární choroby z důvodu akumulace LDL-cholesterol v krvi[Citace je zapotřebí ]. Hypertyreóza mohou být spojeny s hypocholesterolemií prostřednictvím upregulace LDL receptoru a hypotyreózy s opačným účinkem. Obrovské množství studií popisovalo význam LDL receptorů pro patofyziologii aterosklerózy, metabolického syndromu a steatohepatitidy.[27][28] Dříve se ukázalo, že vzácné mutace v LDL genech přispívají k riziku infarktu myokardu v jednotlivých rodinách, zatímco běžné varianty na více než 45 lokusech byly spojeny s rizikem infarktu myokardu v populaci. Ve srovnání s nepřenašeči měli nosiči mutací LDLR vyšší plazmatický LDL cholesterol, zatímco nositelé mutací APOA5 měli vyšší triglyceridy v plazmě.[29] Nedávné důkazy spojily riziko MI s mutacemi kódující sekvence u dvou genů funkčně souvisejících s APOA5, konkrétně lipoproteinové lipázy a apolipoproteinu C-III.[30][31] Kombinovaná tato pozorování naznačují, že stejně jako LDL cholesterol, přispívá k riziku IM porucha metabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy. Celkově má LDLR vysoký klinický význam v lipidech v krvi.[32][33]
Klinický marker
Studie multi-lokusového skóre genetického rizika založená na kombinaci 27 lokusů, včetně genu LDLR, identifikovala jedince se zvýšeným rizikem jak příhodných, tak opakovaných příhod onemocnění ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos z statin terapie. Studie byla založena na komunitní kohortní studii (Malmö Diet and Cancer study) a čtyřech dalších randomizovaných kontrolovaných studiích kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (CARE a PROVE IT-TIMI 22).[34]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, bílkoviny a metabolity níže zobrazíte odkazy na příslušné články. [§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „Statin_Pathway_WP430“.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000130164 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032193 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Südhof TC, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW (květen 1985). „Gen LDL receptoru: mozaika exonů sdílená s různými proteiny“. Věda. 228 (4701): 815–22. Bibcode:1985Sci ... 228..815S. doi:10.1126 / science.2988123. PMC 4450672. PMID 2988123.
- ^ Francke U, Brown MS, Goldstein JL (květen 1984). „Přiřazení lidského genu pro lipoproteinový receptor s nízkou hustotou chromozomu 19: syntéza receptoru, ligandu a genetické choroby“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 81 (9): 2826–30. Bibcode:1984PNAS ... 81.2826F. doi:10.1073 / pnas.81.9.2826. PMC 345163. PMID 6326146.
- ^ Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (prosinec 1985). „Lidské geny podílející se na metabolismu cholesterolu: chromozomální mapování lokusů pro lipoproteinový receptor s nízkou hustotou a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázu se sondami cDNA“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (24): 8567–71. Bibcode:1985PNAS ... 82.8567L. doi:10.1073 / pnas.82.24.8567. PMC 390958. PMID 3866240.
- ^ A b „LDLR lipoproteinový receptor s nízkou hustotou [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2016-10-10.
- ^ Nykjaer A, Willnow TE (červen 2002). „Rodina genů pro lipoproteinové receptory s nízkou hustotou: buněčný švýcarský armádní nůž?“. Trendy v buněčné biologii. 12 (6): 273–80. doi:10.1016 / S0962-8924 (02) 02282-1. PMID 12074887.
- ^ „BioGPS - váš systém Gene Portal“. biogps.org. Citováno 2016-10-10.
- ^ „Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu 1985“ (Tisková zpráva). Královská švédská akademie věd. 1985. Citováno 2010-07-01.
- ^ Brown MS, Goldstein JL (listopad 1984). "Jak LDL receptory ovlivňují cholesterol a aterosklerózu". Scientific American. 251 (5): 58–66. Bibcode:1984SciAm.251c..52K. doi:10.1038 / scientificamerican0984-52. PMID 6390676.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
- ^ A b „LDLR - prekurzor lipoproteinových receptorů s nízkou hustotou - Homo sapiens (člověk) - gen a protein LDLR“. www.uniprot.org. Citováno 2016-10-10.
- ^ Yamamoto T, Davis CG, Brown MS, Schneider WJ, Casey ML, Goldstein JL, Russell DW (listopad 1984). „Lidský LDL receptor: protein bohatý na cystein s více Alu sekvencemi ve své mRNA“. Buňka. 39 (1): 27–38. doi:10.1016/0092-8674(84)90188-0. PMID 6091915. S2CID 25822170.
- ^ Brown MS, Herz J, Goldstein JL (srpen 1997). "Struktura LDL-receptoru. Vápníkové klece, kyselé lázně a recyklační receptory". Příroda. 388 (6643): 629–30. Bibcode:1997 Natur.388..629B. doi:10.1038/41672. PMID 9262394. S2CID 33590160.
- ^ Gent J, Braakman I (říjen 2004). "Struktura a skládání receptoru lipoproteinů s nízkou hustotou". Buněčné a molekulární biologické vědy. 61 (19–20): 2461–70. doi:10.1007 / s00018-004-4090-3. PMID 15526154. S2CID 21235282.
- ^ "Receptor lipoproteinů s nízkou hustotou". LOVD v.1.1.0 - Leiden Open Variation Database. Archivovány od originál dne 2016-01-28. Citováno 2013-10-17.
- ^ Leren TP (listopad 2014). "Třídění LDL receptoru s navázaným PCSK9 na intracelulární degradaci". Ateroskleróza. 237 (1): 76–81. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2014.08.038. PMID 25222343.
- ^ Goldstein JL, Brown MS (duben 2009). "LDL receptor". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 29 (4): 431–8. doi:10.1161 / ATVBAHA.108.179564. PMC 2740366. PMID 19299327.
- ^ Rudenko G, Henry L, Henderson K, Ichtchenko K, Brown MS, Goldstein JL, Deisenhofer J (prosinec 2002). "Struktura extracelulární domény LDL receptoru při endozomálním pH". Věda. 298 (5602): 2353–8. Bibcode:2002Sci ... 298.2353R. doi:10.1126 / science.1078124. PMID 12459547. S2CID 17712211.
- ^ Basu SK, Goldstein JL, Anderson RG, Brown MS (květen 1981). „Monensin přerušuje recyklaci lipoproteinových receptorů s nízkou hustotou v lidských fibroblastech“. Buňka. 24 (2): 493–502. doi:10.1016/0092-8674(81)90340-8. PMID 6263497. S2CID 29553611.
- ^ Brown MS, Anderson RG, Goldstein JL (březen 1983). „Recyklační receptory: okružní itinerář migrujících membránových proteinů“. Buňka. 32 (3): 663–7. doi:10.1016/0092-8674(83)90052-1. PMID 6299572. S2CID 34919831.
- ^ Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX (říjen 1999). „Virus hepatitidy C a další viry flaviviridae vstupují do buněk prostřednictvím lipoproteinového receptoru s nízkou hustotou“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (22): 12766–71. Bibcode:1999PNAS ... 9612766A. doi:10.1073 / pnas.96.22.12766. PMC 23090. PMID 10535997.
- ^ Finkelshtein D, Werman A, Novick D, Barak S, Rubinstein M (duben 2013). „LDL receptor a členové jeho rodiny slouží jako buněčné receptory pro virus vezikulární stomatitidy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 110 (18): 7306–11. Bibcode:2013PNAS..110.7306F. doi:10.1073 / pnas.1214441110. PMC 3645523. PMID 23589850.
- ^ Milasan A, Dallaire F, Mayer G, Martel C (01.01.2016). "Účinky modulace LDL receptoru na lymfatické funkce". Vědecké zprávy. 6: 27862. Bibcode:2016NatSR ... 627862M. doi:10.1038 / srep27862. PMC 4899717. PMID 27279328.
- ^ Hsieh J, Koseki M, Molusky MM, Yakushiji E, Ichi I, Westerterp M, Iqbal J, Chan RB, Abramowicz S, Tascau L, Takiguchi S, Yamashita S, Welch CL, Di Paolo G, Hussain MM, Lefkowitch JH, Rader DJ, Tall AR (červenec 2016). „Nedostatek TTC39B stabilizuje LXR snižováním aterosklerózy i steatohepatitidy“. Příroda. 535 (7611): 303–7. Bibcode:2016Natur.535..303H. doi:10.1038 / příroda18628. PMC 4947007. PMID 27383786.
- ^ Walter K, Min JL, Huang J, Crooks L, Memari Y, McCarthy S, Perry JR, Xu C, Futema M, Lawson D, Iotchkova V, Schiffels S, Hendricks AE, Danecek P, Li R, Floyd J, Wain LV „Barroso I, Humphries SE, Hurles ME, Zeggini E, Barrett JC, Plagnol V, Richards JB, Greenwood CM, Timpson NJ, Durbin R, Soranzo N (říjen 2015). „Projekt UK10K identifikuje vzácné varianty zdraví a nemocí“. Příroda. 526 (7571): 82–90. Bibcode:2015 Natur.526 ... 82T. doi:10.1038 / příroda14962. PMC 4773891. PMID 26367797.
- ^ Rose-Hellekant TA, Schroeder MD, Brockman JL, Zhdankin O, Bolstad R, Chen KS, Gould MN, Schuler LA, Sandgren EP (srpen 2007). „Estrogenní pozitivní prsní tumorigeneze u transgenních myší TGFalfa postupuje se ztrátou progesteronového receptoru“. Onkogen. 26 (36): 5238–46. doi:10.1038 / sj.onc.1210340. PMC 2587149. PMID 17334393.
- ^ Crosby J, Peloso GM, Auer PL, Crosslin DR, Stitziel NO, Lange LA a kol. (Červenec 2014). "Ztráta funkce mutací v APOC3, triglyceridech a koronárních onemocněních". The New England Journal of Medicine. 371 (1): 22–31. doi:10.1056 / NEJMoa1307095. PMC 4180269. PMID 24941081.
- ^ Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A (červenec 2014). "Ztráta funkční mutace v APOC3 a riziko ischemické vaskulární choroby". The New England Journal of Medicine. 371 (1): 32–41. doi:10.1056 / NEJMoa1308027. PMID 24941082. S2CID 26995834.
- ^ Shuldiner AR, Pollin TI (srpen 2010). "Genomika: Variace v krevních lipidech". Příroda. 466 (7307): 703–4. Bibcode:2010Natur.466..703S. doi:10.1038 / 466703a. PMID 20686562. S2CID 205057802.
- ^ Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M a kol. (Srpen 2010). „Biologický, klinický a populační význam 95 lokusů pro lipidy v krvi“. Příroda. 466 (7307): 707–13. Bibcode:2010Natur.466..707T. doi:10.1038 / nature09270. PMC 3039276. PMID 20686565.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC 4608367. PMID 25748612.
Další čtení
- Brown MS, Goldstein JL (červenec 1979). „Receptorem zprostředkovaná endocytóza: poznatky ze systému lipoproteinových receptorů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 76 (7): 3330–7. Bibcode:1979PNAS ... 76,3330B. doi:10.1073 / pnas.76.7.3330. PMC 383819. PMID 226968.
- Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL (1993). „Molekulární genetika genu pro LDL receptor při familiární hypercholesterolemii“. Lidská mutace. 1 (6): 445–66. doi:10.1002 / humu.1380010602. PMID 1301956. S2CID 5756814.
- Fogelman AM, Van Lenten BJ, Warden C, Haberland ME, Edwards PA (1989). "Makrofágové lipoproteinové receptory". Journal of Cell Science. Doplněk. 9: 135–49. doi:10.1242 / jcs.1988.supplement_9.7. PMID 2855802.
- Barrett PH, Watts GF (březen 2002). „Posun paradigmatu LDL-receptorů u familiární hypercholesterolemie: nové poznatky z nedávných kinetických studií metabolismu apolipoproteinu B-100“. Ateroskleróza. Doplňky. 2 (3): 1–4. doi:10.1016 / S1567-5688 (01) 00012-5. PMID 11923121.
- May P, Bock HH, Herz J (duben 2003). "Integrace endocytózy a signální transdukce lipoproteinovými receptory". Věda STKE. 2003 (176): PE12. doi:10.1126 / stke.2003.176.pe12. PMID 12671190. S2CID 24468290.
- Gent J, Braakman I (říjen 2004). "Struktura a skládání receptoru lipoproteinů s nízkou hustotou". Buněčné a molekulární biologické vědy. 61 (19–20): 2461–70. doi:10.1007 / s00018-004-4090-3. PMID 15526154. S2CID 21235282.
externí odkazy
- Popis dráhy LDL receptoru na webové stránce Brown - Goldstein Laboratory
- LDL + receptor v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Galerie PDB | |
|---|---|
|
