Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát - Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate

„PIP2“ přeadresuje tady. Pro další použití viz PIP2 (disambiguation).
Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát
Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát.svg
Jména
Název IUPAC
1,2-Diacyl-sn-glycero-3-fosfo- (1-D-myo-inositol 4,5-bisfosfát)
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
Vlastnosti
C47H80Ó19P3
Molární hmotnost1042,05 g / mol
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát nebo PtdIns (4,5)P2, známé také jednoduše jako PIP2 nebo PI (4,5) P2, je nezletilý fosfolipid složka buněčných membrán. PtdIns (4,5)P2 je obohacen na plazmatická membrána kde je substrátem pro řadu důležitých signálních proteinů.[1]

PIP2 je primárně tvořen fosfatidylinositol 4-fosfát 5-kinázami typu I z PI (4) P. U metazoanů, PIP2 mohou být také vytvořeny fosfatidylinositol 5-fosfát 4-kinázami typu II z PI (5) P.[2]

The mastné kyseliny PIP2 se liší v různých druzích a tkáních, ale nejčastější jsou mastné kyseliny stearic v poloze 1 a arachidonický ve 2.[3]

Signalizační cesty

PIP2 je součástí mnoha buněčných signálních drah, včetně PIP2 cyklus, Signalizace PI3K a metabolismus PI5P.[4] Nedávno byl nalezen v jádro[5] s neznámou funkcí.

Funkce

Dynamika cytoskeletu poblíž membrán

PIP2 reguluje organizaci, polymeraci a větvení vláknitého aktinu (F-aktin) přímou vazbou na regulační proteiny F-aktinu.[6]

Endocytóza a exocytóza

První důkaz, že během procesu exocytózy jsou důležité fosfoinositidy (PI) (zejména PI (4,5) P2), byl v roce 1990. Emberhard et al.[7] zjistil, že použití PI specifické fosfolipáza C do digitoninem permeabilizovaných chromafinových buněk snížily hladiny PI a inhibovaly exocytózu vyvolanou vápníkem. Tato inhibice exocytózy byla preferenční pro fázi závislou na ATP, což naznačuje, že pro sekreci byla vyžadována funkce PI. Pozdější studie identifikovaly asociované proteiny nezbytné během této fáze, jako je protein pro přenos fosfatidylinositolu,[8] a fosfoinositol-4-monofosfatáza 5 kináza typu Iγ (PIPKγ),[9] který zprostředkovává obnovu PI (4,5) P2 v permeabilní buněčné inkubaci způsobem závislým na ATP. V těchto pozdějších studiích specifické protilátky PI (4,5) P2 silně inhibovaly exocytózu, což poskytuje přímý důkaz, že PI (4,5) P2 hraje klíčovou roli během procesu exocytózy LDCV (váček s velkým hustým jádrem).

Pomocí identifikace PI-specifické kinázy / fosfatázy a objevu PI protilátky / léčiva / blokátoru byla rozsáhle zkoumána role PI (zejména PI (4,5) P2) v regulaci sekrece. Studie využívající nadměrnou expresi domény PHPLCδ1 (působící jako PI (4,5) P2 pufr nebo blokátor),[10] Vyřazení PIPKIγ v chromafinové buňce[11] a v centrálním nervovém systému[12], PIPKIγ knockdown v buněčných liniích beta,[13] a nadměrná exprese membránově vázané inositol 5-fosfatázové domény synaptojaninu 1,[14] všechny navrhované sekrece vezikul (synaptické vezikuly a LDCV) byly vážně narušeny po vyčerpání nebo blokování PI (4,5) P2. Navíc některé studie[14][12][11] vykazovaly narušenou / sníženou RRP těchto vezikul, ačkoli počet ukotvených vezikul nebyl změněn[11] po vyčerpání PI (4,5) P2, což indikuje defekt ve fázi před fúzí (fáze plnění). Následné studie ukázaly, že interakce PI (4,5) P2 s CAPS,[15] Munc13[16] a synaptotagmin1[17] pravděpodobně budou hrát roli v této PI (4,5) P2 závislé defektu primingu.

IP3/ DAG cesta[18]

PIP2 funguje jako prostředník v [IP3/ DAG cesta], který je iniciován vazbou ligandů na receptory spojené s G proteinem aktivující Gq alfa podjednotka. PtdIns (4,5)P2 je substrát pro hydrolýza podle fosfolipáza C (PLC), vázaný na membránu enzym aktivovány prostřednictvím proteinových receptorů, jako je α1 adrenergní receptory. PIP2 reguluje funkci mnoha membránových proteinů a iontových kanálů, jako je M-kanál. Produkty PLC katalyzace PIP2 jsou inositol 1,4,5-trisfosfát (InsP3; IP3) a diacylglycerol (DAG), oba fungují jako druhí poslové. V této kaskádě DAG zůstává na buněčné membráně a aktivuje signální kaskádu aktivací protein kináza C. (PKC). PKC zase aktivuje jiné cytosolické proteiny jejich fosforylací. Účinek PKC lze zvrátit fosfatázami. IP3 vstupuje do cytoplazmy a aktivuje IP3 receptory na hladké endoplazmatické retikulum (ER), který otevírá vápníkové kanály na hladkém ER, což umožňuje mobilizaci iontů vápníku prostřednictvím specifického Ca2+ kanály do cytosolu. Vápník se účastní kaskády aktivací dalších proteinů.

Dokovací fosfolipidy

Další informace: fosfatidylinositol (3,4,5) -trifosfát

PI 3-kinázy třídy I fosforylátové PtdIns (4,5)P2 tváření fosfatidylinositol (3,4,5) -trifosfát (PtdIns (3,4,5)P3) a PtdIns (4,5)P2 lze převést z PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns (3,4,5)P3 a PtdIns (4,5)P2 působí nejen jako substráty pro enzymy, ale také slouží jako dokovací fosfolipidy které váží specifické domény, které podporují nábor proteinů na plazmatickou membránu a následnou aktivaci signálních kaskád.[19][20]

Draselné kanály

Vnitřně usměrňující draslíkové kanály bylo prokázáno, že vyžadují dokování PIP2 pro aktivitu kanálu.[22][23]

Receptory spojené s G proteinem

PtdIns (4,5)P2 Bylo prokázáno, že stabilizuje aktivní stavy třídy A. Receptory spojené s G proteinem (GPCR) prostřednictvím přímé vazby a zvyšují jejich selektivitu vůči určitým G proteinům.[24]

Kinázové receptory spojené s G proteinem

PIP2 bylo prokázáno, že nábor Kináza spojená s G proteinem 2 (GRK2) na membránu navázáním na velký lalok GRK2. To stabilizuje GRK2 a také jej orientuje způsobem, který umožňuje efektivnější fosforylace beta verze adrenergní receptor, typ GPCR.[25]

Nařízení

PIP2 je regulován mnoha různými složkami. Jednou z objevujících se hypotéz je PIP2 koncentrace se udržuje lokálně. Některé z faktorů zahrnutých do PIP2 regulace jsou:[26]

  • Lipidové kinázy Lipid fosfatáza
  • Proteiny pro přenos lipidů
  • Faktory růstu, Malé GTPasy
  • Připevnění buňky
  • Interakce buňka-buňka
  • Změna objemu buněk
  • Stav diferenciace buněk
  • Stres buněk

Reference

  1. ^ Strachan T, Číst AP (1999). Leptospira. V: Lidská molekulární genetika (2. vyd.). Wiley-Liss. ISBN  0-471-33061-2. (prostřednictvím knihovny NCBI).
  2. ^ Rameh, LE; Tolias, K; Duckworth, BC; Cantley, LC (listopad 1997). „Nová cesta pro syntézu fosfatdyldilinositol-4,5-bisfosfátu“. Příroda. 390 (6656): 192–6. doi:10.1038/36621. PMID  9367159. S2CID  4403301.
  3. ^ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (duben 2003). "Mechanismy akumulace arachidonátu ve fosfatidylinositolu ve žlutém ocasu. Srovnávací studie acylačních systémů fosfolipidů u potkanů ​​a druhů ryb Seriola quinqueradiata." Eur J Biochem. 270 (7): 1466–73. doi:10.1046 / j.1432-1033.2003.03512.x. PMID  12654002.
  4. ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). „Zkoumání funkce fosfatidylinositol 5-fosfát 4-kinázy“. Adv Biol Regul. 57: 193–202. doi:10.1016 / j.jbior.2014.09.007. PMC  4359101. PMID  25311266.
  5. ^ Lewis AE, Sommer L, Arntzen MØ, Strahm Y, Morrice NA, Divecha N, D'Santos CS (2011). „Identifikace jaderných fosfatidylinositol-4,5-bisfosfátových interagujících proteinů extrakcí neomycinem“. Mol Cell Proteomics. 10 (2): M110.003376. doi:10,1074 / mcp.M110.003376. PMC  3033679. PMID  21048195.
  6. ^ Sun, Hui; Yamamoto, Masaya; Mejillano, Marisan; Yin, Helen (19. listopadu 1999). „Gelsolin, multifunkční aktinový regulační protein“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (47): 33179–82. doi:10.1074 / jbc.274.47.33179. PMID  10559185.
  7. ^ Eberhard, David A a kol. (1990). "Důkazy, že inositol fosfolipidy jsou nezbytné pro exocytózu. Ztráta inositol fosfolipidů a inhibice sekrece v permeabilizovaných buňkách způsobená bakteriální fosfolipázou C a odstraněním ATP". Biochemical Journal. 268 (1): 15–25. doi:10.1042 / bj2680015. PMC  1131385. PMID  2160809.
  8. ^ Hay, Jesse C, Thomas M (1993). "Fosfatidylinositolový přenosový protein požadovaný pro ATP-dependentní aktivaci sekrece aktivované Ca2 +". Příroda. 366 (6455): 572–575. doi:10.1038 / 366572a0. PMID  8255295. S2CID  4348488.
  9. ^ Hay, Jesse C a kol. (1995). "ATP-závislá inositidová fosforylace vyžadovaná pro sekreci aktivovanou Ca2positive". Příroda. 374 (6518): 173–177. doi:10.1038 / 374173a0. PMID  7877690. S2CID  4365980.
  10. ^ Holz RW a kol. (2000). „Pleckstrinová homologická doména specifická pro fosfatidylinositol 4, 5-bisfosfát (PtdIns-4, 5-P2) a fúzovaná se zeleným fluorescenčním proteinem identifikuje plazmatickou membránu PtdIns-4, 5-P2 jako důležitou pro exocytózu.“. J. Biol. Chem. 275 (23): 17878–17885. doi:10,1074 / jbc.M000925200. PMID  10747966.
  11. ^ A b C Gong LW a kol. (2005). „Fosfatidylinositolfosfát kináza typu Iγ reguluje dynamiku fúze velkých vezikul s hustým jádrem“. PNAS. 102 (14): 5204–5209. doi:10.1073 / pnas.0501412102. PMC  555604. PMID  15793002.
  12. ^ A b Di Paolo G a kol. (2004). „Impaired PtdIns (4, 5) P2 syntéza v nervových zakončeních produkuje defekty v obchodování synaptických vezikul“. Příroda. 431 (7007): 415–422. doi:10.1038 / nature02896. PMID  15386003. S2CID  4333681.
  13. ^ Waselle L a kol. (2005). „Úloha signalizace fosfoinositidu při kontrole exocytózy inzulínu“. Molekulární endokrinologie. 19 (12): 3097–3106. doi:10.1210 / me.2004-0530. PMID  16081518.
  14. ^ A b Miloševič I. a kol. (2005). „Hladina fosfatidylinositol-4, 5-bisfosfátu v plazmě reguluje uvolnitelnou velikost skupiny vezikul v chromafinových buňkách“. Journal of Neuroscience. 25 (10): 2557–2565. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3761-04.2005. PMC  6725155. PMID  15758165.
  15. ^ Grishanin RN a kol. (2004). „CAPS působí v prefúzním kroku při exocytóze vezikul s hustým jádrem jako protein vázající PIP 2“. Neuron. 43 (4): 551–562. doi:10.1016 / j.neuron.2004.07.028. PMID  15312653.
  16. ^ Kabachinski G a kol. (2014). „CAPS a Munc13 využívají k podpoře exocytózy vezikul odlišné mechanismy spojené s PIP2“. Molekulární biologie buňky. 25 (4): 508–521. doi:10,1091 / mbc.E12-11-0829. PMC  3923642. PMID  24356451.
  17. ^ Loewen CA a kol. (2006). „C2B polylysinový motiv synaptotagminu usnadňuje fázi nezávislou na Ca2 + synaptických vezikul aktivujících in vivo“. Molekulární biologie buňky. 17 (12): 5211–5226. doi:10,1091 / mbc.E06-07-0622. PMC  1679685. PMID  16987956.
  18. ^ Rusten, Tor Erik; Stenmark, Harald (duben 2006). "Analýza fosfoinositidů a jejich interagujících proteinů". Přírodní metody. 3 (4): 251–258. doi:10.1038 / nmeth867. ISSN  1548-7091. PMID  16554828. S2CID  20289175.
  19. ^ Vyhráli DH a kol. (2006). „PI (3, 4, 5) P3 a PI (4, 5) P2 lipidy cílí na proteiny s polybazickými klastry na plazmatickou membránu“. Věda. 314 (5804): 1458–1461. doi:10.1126 / science.1134389. PMC  3579512. PMID  17095657.
  20. ^ Hammond G a kol. (2012). „PI4P a PI (4, 5) P2 jsou základní, ale nezávislé lipidové determinanty membránové identity“. Věda. 337 (6095): 727–730. doi:10.1126 / science.1222483. PMC  3646512. PMID  22722250.
  21. ^ GeneGlobe -> Signalizace GHRH[trvalý mrtvý odkaz ] Citováno 31. května 2009
  22. ^ Soom, M (2001). "Více PtdIns (4,5) P2 vazebná místa v Kir2.1 dovnitř usměrňující draslíkové kanály ". FEBS Dopisy. 490 (1–2): 49–53. doi:10.1016 / S0014-5793 (01) 02136-6. PMID  11172809. S2CID  36375203.
  23. ^ Hansen, SB; Tao, X; MacKinnon, R (28. srpna 2011). "Strukturální základ aktivace PIP2 klasického dovnitř usměrňovače K + kanál Kir2.2". Příroda. 477 (7365): 495–8. doi:10.1038 / příroda10370. PMC  3324908. PMID  21874019.
  24. ^ Yen, Hsin-Yung; Hoi, Kin Kuan; Liko, Idlir; Hedger, George; Horrell, Michael R .; Song, Wanling; Wu, Di; Heine, Philipp; Warne, Tony (11.7.2018). „PtdIns (4,5) P2 stabilizuje aktivní stavy GPCR a zvyšuje selektivitu vazby G-proteinu“. Příroda. 559 (7714): 423–427. doi:10.1038 / s41586-018-0325-6. ISSN  0028-0836. PMC  6059376. PMID  29995853.
  25. ^ Yang, Pei; Homan, Kristoff T .; Li, Yaoxin; Cruz-Rodríguez, Osvaldo; Tesmer, John J.G .; Chen, Zhan (2016-05-24). "Vliv lipidového složení na membránovou orientaci komplexu receptoru kinázy 2-Gβ1γ2 spojeného s G proteinem". Biochemie. 55 (20): 2841–2848. doi:10.1021 / acs.biochem.6b00354. ISSN  0006-2960. PMC  4886744. PMID  27088923.
  26. ^ Hilgemann, D. W. (2001). "Složitý a zajímavý život PIP2 s iontovými kanály a transportéry". Věda STKE. 2001 (111): 19re – 19. doi:10.1126 / stke.2001.111.re19. PMID  11734659. S2CID  24745275.