Chinazolin - Quinazoline

Chinazolin
Chinazolinové číslování.png
Chinazolinová molekula
Chinazolinová molekula
Jména
Název IUPAC
Chinazolin
Ostatní jména
1,3-diazanaftalen

benzopyrimidin

fenmiazin

benzo-1,3-diazin
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.005.424 Upravte to na Wikidata
Číslo ES
  • 205-965-3
UNII
Vlastnosti
C8H6N2
Molární hmotnost130.150 g · mol−1
Vzhledsvětle žluté krystaly
Hustota1,351 g / cm3, pevný
Bod tání 48 ° C (118 ° F; 321 K)
Bod varu 243 ° C (469 ° F; 516 K)
Rozpustný
Kyselost (strK.A)3.51[1]
Struktura
2.2 D[2]
Nebezpečí
Hlavní nebezpečíDráždivý
Bezpečnostní listExterní bezpečnostní list
S-věty (zastaralý)S24 S25
Bod vzplanutí 106 ° C (223 ° F; 379 K)
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
šekY ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Chinazolin je organická sloučenina se vzorcem C.8H6N2. Je to aromatický heterocyklus s bicyklickou strukturou skládající se ze dvou kondenzovaných šestičlenných aromatických kruhů, a benzen prsten a pyrimidin prsten. Je to světle žlutá krystalická pevná látka, která je rozpustná ve vodě. Chinazolin, známý také jako 1,3-diazanaftalen, získal své jméno podle toho, že je aza derivát chinolin. Ačkoli je mateřská chinazolinová molekula sama v technické literatuře zmiňována jen zřídka, substituované deriváty byly syntetizovány pro léčebné účely, jako jsou antimalarika a protirakovinné látky. Chinazolin je planární molekula. to je izomerní s ostatními diazanaftaleny z benzodiazin podskupina: cinnoline, chinoxalin, a ftalazin. Více než 200 biologicky aktivních chinazolinu a chinolinové alkaloidy jsou identifikovány.[3][4]

Syntéza

Příprava 4-chlorchinazolinu a jeho tosylhydrazidu.

Syntéza chinazolinu byla poprvé uvedena v roce 1895 autorem August Bischler a Lang přes dekarboxylace 2-karboxyderivátu (chinazolin-2-karboxylová kyselina).[5] V roce 1903 Siegmund Gabriel uvádí syntézu původního chinazolinu z Ó-nitrobenzylamin, který byl redukován jodovodíkem a červeným fosforem na 2-aminobenzylamin. Redukovaný meziprodukt kondenzuje s kyselinou mravenčí, čímž se získá dihydrochinazolin, který se oxiduje na chinazolin.[6]

Metody byly přezkoumány.[7] Účinná cesta k mateřskému heterocyklu probíhá prostřednictvím 4-chlor derivátu k tosylhydrazidu, který je odstraněn bází.[8]

Reakce

Hydratační a adiční reakce

Hydratace chinazolinia.

Chinazolin protonuje (a methyláty) na N3. Protonace indukuje hydrataci. Mnoho mírně kyselých substrátů se přidává přes vazbu C = N3, mezi ně patří kyanovodík, hydrogensiřičitan sodný a methylketony.[9]

Hydrolýza

V teplém roztoku chinazolin hydrolyzuje za kyselých a alkalických podmínek na 2-aminobenzaldehyd (nebo produkty jeho vlastní kondenzace) a kyselina mravenčí a amoniak / amonium.[2]

Elektrofilní a nukleofilní substituce

Pyrimidinový kruh odolává elektrofilní substituci, i když poloha 4 je reaktivnější než poloha 2. Ve srovnání s tím je benzenový kruh náchylnější k elektrofilní substituci. Pořadí reaktivity v poloze kruhu je 8> 6> 5> 7. 2- a 4-halogenové deriváty chinazolinu podléhají vytěsnění nukleofily, jako je piperidin.[2]

Biologický a farmakologický význam

Gefitinib

V květnu 2003 americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil chinazolin gefitinib. Droga, kterou vyrábí AstraZeneca, je inhibitorem protein kináza z receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Váže se na ATP-vazebné místo EGFR, čímž deaktivuje antiapoptotická kaskáda přenosu signálu Ras prevence dalšího růstu rakovinných buněk.[10][11][12]

Lapatinib

V březnu 2007 GlaxoSmithKline je droga lapatinib byl schválen americkým FDA k léčbě pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu v kombinaci s Roche je kapecitabin. Lapatinib eliminuje růst kmenových buněk rakoviny prsu, které způsobují růst nádorů. Vazba lapatinibu na vazebné místo ATP v EGFR a receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) proteinkinázové domény inhibují aktivaci signálního mechanismu (prostřednictvím reverzibilní, kompetitivní inhibice).[13][14][15][16]

Erlotinib

V květnu 2013 erlotinib, lék vyráběný společností Astellas, byl schválen americkým FDA k léčbě pacientů s NSCLC s nádory způsobenými mutacemi EGFR. Vazba erlotinibu na ATP-vazebná místa receptorů EGFR brání EGFR v produkci fosfotyrosinových zbytků (kvůli kompetitivní inhibici), což činí receptor neschopným generovat signální kaskády na podporu buněčného růstu.[17][18]

Afatinib

V červenci 2013 americký FDA schválil afatinib, lék vyvinutý společností Boehringer Ingelheim jako ireverzibilní, kompetitivní inhibitor HER2 a EGFR kináz. Zatímco afatinib vykazuje podobný mechanismus jako laptinib, ve kterém působí jako ireverzibilní inhibitor HER2 a EGFR, afatinib také prokázal aktivitu proti tyrosin kinázám, které se staly rezistentními vůči gefinitibu a erlotinibu.[19]

Viz také

Reference

  1. ^ Armarego, W. L. F. (1963). "Chinazoliny". Pokroky v heterocyklické chemii, svazek 1. Pokroky v heterocyklické chemii. 1. 253–309. doi:10.1016 / S0065-2725 (08) 60527-9. ISBN  9780120206018. PMID  14087221.
  2. ^ A b C Büchel, K. H., ed. Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl): Additional and Supplementary Volumes to the 4th Edition. New York: Georg Thieme Verlag Stuttgart, 2001.
  3. ^ Shang, XF; Morris-Natschke, SL; Liu, YQ; Guo, X; Xu, XS; Goto, M; Li, JC; Yang, GZ; Lee, KH (květen 2018). "Biologicky aktivní chinolin a chinazolinové alkaloidy část I." Recenze lékařského výzkumu. 38 (3): 775–828. doi:10,1002 / med.21466. PMC  6421866. PMID  28902434.
  4. ^ Shang, Xiao-Fei; Morris-Natschke, Susan L .; Yang, Guan-Zhou; Liu, Ying-Qian; Guo, Xiao; Xu, Xiao-Shan; Goto, Masuo; Li, Jun-Cai; Zhang, Ji-Yu; Lee, Kuo-Hsiung (září 2018). "Biologicky aktivní chinolin a chinazolinové alkaloidy část II". Recenze lékařského výzkumu. 38 (5): 1614–1660. doi:10,1002 / med.21492. ISSN  0198-6325. PMC  6105521. PMID  29485730.
  5. ^ Asif, M. Chemické vlastnosti, syntetické metody a biologický potenciál chinazolinu a chinazolinonových derivátů, International Journal of Medicinal Chemistry, ID článku 395637, 2014. doi:10.1155/2014/395637
  6. ^ Morgan, G.T., vyd. Abstrakt příspěvků. Journal of the Chemical Society. London: Gurney & Jackson, 1904. Tisk.
  7. ^ Connolly, David J .; Cusack, Declan; O'Sullivan, Timothy P .; Guiry, Patrick J. (2005). "Syntéza chinazolinonů a chinazolinů". Čtyřstěn. 61 (43): 10153–10202. doi:10.1016 / j.tet.2005.07.010.
  8. ^ W. L. F. Armarego (1967). "Halogenochinazoliny". V W. L. F. Armarego (ed.). Chemistry of Heterocyclic Compounds. str. 11–38. doi:10.1002 / 9780470186916.ch7. ISBN  9780470186916.
  9. ^ W. L. F. Armarego (1967). „Chinazolin“. V W. L. F. Armarego (ed.). Chemistry of Heterocyclic Compounds. str. 11–38. doi:10.1002 / 9780470186916.ch2. ISBN  9780470186916.
  10. ^ „Iressa (Gefitinib)“ (PDF). US Food and Drug Administration. 2. května 2003.
  11. ^ Lynch, Thomas J .; Bell, Daphne W .; Sordella, Raffaella; Gurubhagavatula, Sarada; Okimoto, Ross A .; Brannigan, Brain W .; Harris, Patricia L .; Haserlat, Sara M .; Supko, Jeffrey G .; Haluska, Frank G .; Louis, David N .; Christiani, David C .; Settleman, Jeff; Haber, Daniel A (20. května 2004). „Aktivace mutací v receptoru epidermálního růstového faktoru, která je základem reakce nemalobuněčného karcinomu plic na gefitinib“ (PDF). NEJM. 350 (21): 2129–39. doi:10.1056 / nejmoa040938. PMID  15118073.
  12. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principy onkologické farmakoterapie" v Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Management rakoviny: Multidisciplinární přístup. 11 vyd. 2008.
  13. ^ "Lapatinib". US Food and Drug Administration. 13. března 2007.
  14. ^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C a kol. (2004). „Jedinečná struktura receptoru epidermálního růstového faktoru vázaného na GW572016 (Lapatinib): vztahy mezi konformací proteinu, rychlostí inhibitoru a aktivitou receptoru v nádorových buňkách“. Výzkum rakoviny. 64 (18): 6652–9. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-1168. PMID  15374980.
  15. ^ Rodriguez, A. (Duben 2008). Nový typ léku významně zmenšuje primární nádory prsu za pouhých šest týdnů; výzkum poskytuje vede k novému cíli v léčbě rakoviny - rakovinové kmenové buňky. Archivovány od originál dne 26. 11. 2008.
  16. ^ Nelson MH, Dolder CR (únor 2006). „Lapatinib: nový duální inhibitor tyrosinkinázy s aktivitou v pevných nádorech“. Ann Pharmacother. 40 (2): 261–9. doi:10,1345 / aph. 1G387. PMID  16418322. S2CID  21622641.
  17. ^ "Erlotinib". US Food and Drug Administration. 14. května 2013.
  18. ^ Raymond E, Faivre S, Armand J (2000). "Epidermální růstový faktor receptor tyrosinkináza jako cíl pro protinádorovou terapii". Drogy. 60 Suppl 1: 15–23, diskuse 41–2. doi:10.2165/00003495-200060001-00002. PMID  11129168. S2CID  10555942.
  19. ^ "Afatinib". US Food and Drug Administration. 12. července 2013.