Mivakuriumchlorid - Mivacurium chloride
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Ostatní jména | bis [3- [6,7-dimethoxy-2-methyl-1 - [(3,4,5-trimethoxyfenyl) methyl] -3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl] propyl] okt-4-enedioát |
| AHFS /Drugs.com | Mezinárodní názvy drog |
| Trasy z správa | IV |
| ATC kód | |
| Právní status | |
| Právní status |
|
| Farmakokinetické data | |
| Biologická dostupnost | 100% (IV) |
| Metabolismus | ester hydrolýza plazmatickými cholinesterázami |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C58H80N2Ó14+2 |
| Molární hmotnost | 1029.278 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
Mivakurium chlorid (dříve označovaný jako BW1090U81, BW B1090U nebo BW1090U) je krátkodobá nedepolarizující neuromuskulární blokující lék[1] nebo relaxant kosterního svalstva v kategorii nedepolarizující neuromuskulární blokátory,[2] použito doplňkově v anestézie usnadnit endotracheální intubace[3] a poskytnout kosterní sval relaxace během chirurgická operace nebo mechanická ventilace.
Struktura
Mivakurium je symetrická molekula, i když je směsí tří z dvaceti možných izomerů: izomerismus pramení z chirality v poloze uhlíku C-1 jak tetrahydroisochinoliniových kruhů, tak i pozitivně nabitých dusíkových (oniových) hlav a diastereomerismus E / Z na dvojné vazbě C = C diesterového můstku okt-4-enu. Díky symetrii a chiralitě jsou tedy tři izomery mivakuria (E) -1R, 1'R, 2R, 2'R, (identifikovány jako BW1217U84), (E) -1R, 1'R, 2R, 2'S , (BW1333U83) a (E) -1R, 1'R, 1'S, 2'S, (BW1309U83). Tito jsou také známí jako cis-cis, cis-trans a trans-trans Mivakurium. Proporce jsou; (E)-cis-cis 6% směsi, (E) -cis-trans 36% směsi a (E) -trans-trans 56% směsi. Na rozdíl od potence cis-cis izomer z Atracurium (také známý jako 51W89 a nakonec prodáván jako droga cisatrakurium ), cis-cis izomer mivakuria má zdaleka nejnižší účinnost jako svalový relaxant ve srovnání s jeho dalšími dvěma stereoizomery. Má přibližně 10% aktivity každé ze dvou dalších struktur.
Mivakurium patří do třídy sloučenin, která se běžně a nejnebezpečněji označuje jako „benzylisochinoliny“, i když ve skutečnosti jde o bisbenzyltetrahydroisochinoliniové činidlo, často zkráceno na bbTHIQ.
Orientace dvou atomů O v můstku je na THIQ straně karbonylové skupiny C = O, zatímco v Atracuriu je atom O na straně můstku. Skupiny atrakuria jsou vazby „obráceného esteru“. Díky tomu je degradace hydrolýzy esteru plazmatickou cholinesterázou příznivější.
Farmakologie
Mající deset methoxy -OCH3 skupin, mivakurium je účinnější neuromuskulární blokující léčivo než Atracurium, které má osm, ale je méně účinné než Doxacurium, které má dvanáct.
Stejně jako ostatní nedepolarizující neuromuskulární blokátory je farmakologický účinek mivakuria antagonismus na nikotinovou acetylcholinové receptory. Na rozdíl od jiných nedepolarizujících neuromuskulárních blokátorů je však metabolizován plazmatickou cholinesterázou. Metabolismus může být proto u lidí s velmi pomalý nedostatek pseudocholinesterázy, což má za následek prodlouženou paralýzu. Stejný problém existuje s depolarizujícím NMB sukcinylcholin.
Dostupnost
Mivacurium je dostupné po celém světě, i když ve Spojených státech bylo na jaře 2006 nedostupné kvůli ztrátě dodavatele, který poskytl chemického prostředníka. Podle výrobce bude v USA znovu k dispozici později v roce 2016
Dějiny
Mivakurium představuje druhou generaci tetrahydroisochinolinia neuromuskulární blokátory v dlouhé linii antagonistů nikotinových acetylcholinových receptorů syntetizovaných Mary M. Jackson a James C. Wisowaty, PhD (oba chemici v rámci Chemical Development Laboratories at Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, NC ) ve spolupráci s Johnem J. Savarese MD (který byl v té době anesteziologem na anesteziologickém oddělení, Harvardská lékařská škola na Massachusetts General Hospital, Boston Konkrétně mivakurium bylo poprvé syntetizováno v roce 1981. Časné studie strukturní aktivity potvrdily, že objemná povaha entity „benzylisochinolinium“ poskytovala nedepolarizující mechanismus účinku. Částečné nasycení benzylisochinolinového kruhu na tetrahydroisochinolinový kruh poskytlo ještě další zvýšení účinnosti molekul bez škodlivých účinků na jiné farmakologické vlastnosti: toto klíčové zjištění vedlo k rychlému přijetí struktur tetrahydroisochinolinia jako standardního stavebního bloku -benzyl) a je hlavním důvodem, proč je pokračující neoprávněný odkaz na „benzylisochinolinium“ úplným nesprávným pojmenováním všech klinicky zavedených a aktuálně používaných neuromuskulárních blokátorů v této třídě, protože ve skutečnosti jde o deriváty tetrahydroisochinolinu. Podle definice tedy v historii klinické anestetické praxe nikdy nebylo použití a benzylisochinolin neuromuskulární blokátor.
Dědictví mivakuria a jeho velmi blízce příbuzného, doxacuriumchlorid, vrací zpět syntézu mnoha sloučenin na základě vztahů mezi strukturou a aktivitou, které vedly vědce k nalezení ideální náhrady za sukcinylcholin (suxamethonium). Jak mivakurium, tak doxakurium jsou potomky časných energických pokusů o syntézu silných nedepolarizujících látek s farmakofory odvozenými z křížových kombinací nedepolarizujících látek, laudexium a známý depolarizační prostředek, sukcinylcholin (suxamethoniumchlorid ). Ironicky, laudexium sám byl vynalezen křížovou kombinací prototypového nedepolarizujícího činidla, d-tubokurarin a depolarizační činidlo, dekamethonium. Od padesátých do sedmdesátých let se současný koncept neuromuskulárního blokátoru s rychlým nástupem a ultrakrátkou dobou působení nezakořenil: vědci a lékaři stále hledali účinné, ale nedepolarizující náhrady postrádající uvolňování histaminu a obávané „rekaridizující“ účinky pozorované u tubokurarinu, a co je důležitější, absence depolarizačního mechanismu účinku, jak je patrné u sukcinylcholin a dekamethonium.
Klinická farmakologie a farmakokinetika
První klinické hodnocení mivakuria (BW1090U), v roce 1984, bylo provedeno v kohortě 63 pacientů v USA, kteří podstoupili chirurgickou anestezii.[4] na Harvardská lékařská škola na Massachusetts General Hospital, Boston, MA. Předběžné údaje ze studie potvrdily příslib, že toto činidlo vyvolá podstatně nižší závažnost uvolňování histaminu, než bylo pozorováno u jeho bezprostředně předchůdců klinicky testovaných látek, BW785U77[5][6] a BWA444U,[7] které byly přerušeny z dalšího klinického vývoje. Mivacurium nevykazovalo ultrakrátkou dobu působení pozorovanou u BW785U; vzhledem k tomu, že BW A444U vyvolalo střední dobu působení.
Mivakurium je biologicky odbouratelné neuromuskulární blokátor díky své degradaci plazmatickými cholinesterázami - esterázy rychle hydrolyzují jednu esterovou skupinu, což zpočátku vede ke dvěma monokvartárním metabolitům, z nichž jeden má stále intaktní esterovou skupinu. Druhý ester se metabolizuje mnohem pomaleji, i když nedostatek bis-kvartérní struktury účinně ukončí neuromuskulární blokující účinek.
Reference
- ^ Ihmsen H, Schmidt J, Schwilden H, Schmitt HJ, Muenster T (květen 2009). „Vliv progrese onemocnění na neuromuskulární blokující účinek mivakuria u dětí a dospívajících s Duchennovou svalovou dystrofií“. Anesteziologie. 110 (5): 1016–9. doi:10.1097 / ALN.0b013e31819daf31. PMID 19352159.
- ^ Stout RG, Shine TS, Silverman DG, Brull SJ (září 2004). „Obnova nervosvalové funkce po kombinaci mivakuria a rokuronia“. Yale J Biol Med. 77 (5–6): 149–54. PMC 2259125. PMID 15989744.
- ^ Dempsey EM, Al Hazzani F, Faucher D, Barrington KJ (červenec 2006). „Usnadnění novorozenecké endotracheální intubace mivakuriem a fentanylem na novorozenecké jednotce intenzivní péče“. Oblouk. Dis. Dítě. Fetal Neonatal Ed. 91 (4): F279–82. doi:10.1136 / adc.2005.087213. PMC 2672731. PMID 16464937.
- ^ Basta SJ, Savarese JJ, Ali HH, Scott RP, Gargarian M, Embree PB, Murphy B, Weakly JN, Batson AG (1985). "Neuromuskulární farmakologie BW B1090u u pacientů v anestézii". Anesteziologie. 63 (3): A318. doi:10.1097/00000542-198509001-00318.
- ^ Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Ramsey FM, Rosow CE, Lebowitz PW, Lineberry CG, Cloutier G (1980). „Klinická neuromuskulární farmakologie Bw785u, ultra-krátkodobě působícího nedepolarizujícího esteru neuromuskulárního blokátoru“. Anesteziologie. 53 (3): S274. doi:10.1097/00000542-198009001-00274.
- ^ Ali HH, Savarese JJ, Basta SJ, Ramsey F, Rosow CE, Lebowitz PW (1980). „Predikce klinického neuromuskulárního Ed95 Bw785u ze studií s nízkou dávkou u probuzených dobrovolníků“. Anesteziologie. 53 (3): S275. doi:10.1097/00000542-198009001-00275.
- ^ Savarese JJ, Ali HH, Basta SJ, Sunder N, Moss J, Gionfriddo MA, Lineberry CG, Wastila WB, El-Sayad HA, Montague D, Braswell L (1983). "Klinická farmakologie BW A444U. Nedepolarizující esterový relaxant střední doby trvání". Anesteziologie. 58 (4): 333–341. doi:10.1097/00000542-198304000-00006. PMID 6220623.