Cisatrakurium besylát - Cisatracurium besilate - Wikipedia

Cisatrakurium besylát
Cisatracurium Besylate.png
Klinické údaje
Obchodní názvyNimbex
Ostatní jména51W89, cisatrakurium besylát (USAN NÁS)
AHFS /Drugs.comMonografie
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • B
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • NÁS: ℞-pouze
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost100% (IV)
Metabolismus80% degradace Hofmann / Hepatic
Odstranění poločas rozpadu20–29 minut
Vylučování10-15% beze změny
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.149.509 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC65H82N2Ó18S2
Molární hmotnost1243.49 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Cisatrakurium besylát (HOSPODA; cisatrakurium besylát (USAN ); dříve uznávaný jako 51W89;[1] jméno výrobku Nimbex) je bisbenzyltetrahydroisochinolinium, které působí jako a neuromuskulární blokující lék nebo relaxant kosterního svalstva v kategorii nedepolarizující neuromuskulární blokátory, užívané jako doplněk v anestézie usnadnit endotracheální intubace a poskytnout kosterní sval relaxace během chirurgická operace nebo mechanická ventilace. Ukazuje střední dobu trvání akce. Cisatrakurium je jedním z deseti izomery mateřské molekuly, atracurium.[2] Cisatrakurium navíc představuje přibližně 15% směsi atrakuria.[3]

Dějiny

Obecné jméno cisatrakurium vytvořili vědci ve společnosti Burroughs Wellcome Co. (nyní součást GlaxoSmithKline) kombinací názvu „atracurium“ s „cis“ [proto cisatracurium], protože molekula je jednou ze tří cis-cis izomery zahrnující deset izomerů rodiče, atracurium.[2] Samotné atrakurium bylo vynalezeno v Strathclyde University a licencován Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, NC, pro další vývoj a následný marketing jako Tracrium. Při vývoji sekundární farmakologie atrakuria bylo zřejmé, že primární klinickou nevýhodou atrakuria byla pravděpodobně jeho tendence vyvolávat uvolňování histaminu. Za účelem řešení tohoto problému byl zahájen program zkoumání jednotlivých isomerních složek atracuria za účelem identifikace a izolace izomerů spojených s nežádoucími účinky histaminu, jakož i identifikace izomeru, který by si mohl zachovat požadované vlastnosti bez uvolňování histaminu. V roce 1989 tedy D Hill a G L Turner, PhD (oba chemici v Burroughs Wellcome Co., Dartford, UK) nejprve syntetizovali cisatrakurium jako samostatnou molekulu izomeru. Farmakologický výzkum cisatrakuria a dalších jednotlivých izomerů[4] poté vyvinuli dále primárně R. Brandt Maehr a William B. Wastila, PhD (oba byli farmakologové v divizi farmakologie v Burroughs Wellcome Co.) ve spolupráci s Johnem J. Savarese MD (který byl v té době anesteziologem na oddělení anestezie, Harvardská lékařská škola na Massachusetts General Hospital, Boston, MA). Poté bude následovat celý klinický vývoj cisatrakurium byla dokončena v rekordně krátkém období od roku 1992 do roku 1994: tým vědců vedli J. Neal Weakly PhD, Martha M. Abou-Donia PhD a Steve Quessy PhD, v divizi klinických neurověd na Burroughs Wellcome Co., Výzkumný trojúhelníkový park, NC. V době jeho schválení pro humánní použití, v roce 1995 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv, Burroughs Wellcome Co. se spojil s Glaxo Inc. a bylo schváleno uvedení cisatrakuria na trh jako Nimbex společností GlaxoWellcome Inc. Obchodní název „Nimbex“ byl odvozen od vložení „i“ do původního návrhu „Nmbnapř, “který stál za napřCellent Neuromuscular bskříňka.

Předklinická farmakologie

In vitro studie používající lidskou plazmu ukázaly, že cisatrakurium spontánně degraduje při fyziologickém pH prostřednictvím Hofmannova eliminace poddat se laudanosin a kvartérní monoakrylát. Následná hydrolýza esteru monoakrylátu generuje monokvartérní alkohol, i když stupeň omezující rychlost je Hofmannova eliminace.[3] V plazmě potkanů ​​je cisatrakurium také metabolizováno nespecifickými karboxylesterázami (krok omezující rychlost) na monokvartérní alkohol a monokvartérní kyselinu.[3]

Klinická farmakologie

Jak je zřejmé z původní molekuly, atracuria,[5][6] cisatrakurium je také náchylné k degradaci Hofmannovou eliminací a ester hydrolýza jako součásti in vivo metabolické procesy.[Citace je zapotřebí ] Viz atracurium stránka s informacemi o Hofmannově eliminaci in vivo versus Hofmannova degradační chemická reakce.

Protože Hofmannova eliminace je teplotní a plazma Proces závislý na pH, rychlost degradace cisatrakuria in vivo je silně ovlivňováno tělesným pH a teplotou, stejně jako je tomu u původní molekuly, atracuria: zvýšení pH těla tedy podporuje proces eliminace,[Citace je zapotřebí ] zatímco pokles teploty zpomaluje proces.

Jeden z metabolity cisatrakuria pomocí Hofmannovy eliminace je laudanosin - viz atracurium stránka pro další diskusi o problému týkajícím se tohoto metabolitu. 80% cisatrakuria se nakonec metabolizuje na laudanosin a 20% je metabolizováno jaterně nebo vylučováno ledvinami.[Citace je zapotřebí ] 10-15% dávky se vylučuje nezměněno močí.[Citace je zapotřebí ]

Protože Hofmannova eliminace je chemodegradativní mechanismus nezávislý na orgánu, existuje ve srovnání s jinými neuromuskulárně blokujícími látkami použití cisatrakuria u pacientů s onemocněním jater nebo ledvin malé nebo žádné riziko.[7]

Dvě reverzní esterové vazby v můstku mezi dvěma isochinoliniovými skupinami činí z atracuria a cisatrakuria chudé cíle pro plazmatická cholinesteráza na rozdíl od mivakuria, které má dvě běžné esterové vazby.

Nepříznivé účinky

Uvolňování histaminu - hypotenze, reflexní tachykardie a kožní návaly

Bronchospasmus - plicní poddajnost

Dosud nebylo hlášeno, že by cisatrakurium vyvolávalo bronchospazmus v dávkách, které jsou klinicky předepsány.

Laudanosin - epileptická ložiska

Cisatrakurium prochází Hofmannovou eliminací jako primární cesta chemodegradace: v důsledku toho je jedním z metabolitů tohoto procesu laudanosin, terciární aminoalkaloid uváděný jako skromný stimulant CNS s epileptogenní aktivitou[8] a kardiovaskulární účinky, jako je nízký krevní tlak a a zpomalená srdeční frekvence.[9] Jako terciární amin je laudanosin sjednocen a snadno prochází hematoencefalickou bariérou. V současné době[když? ] existuje jen málo důkazů, že akumulace laudanosinu a související toxicita bude pravděpodobně někdy pozorována u dávek cisatrakuria, které se podávají v klinické praxi, zejména vzhledem k tomu, že plazmatické koncentrace laudanosinu jsou nižší u cisatrakuria než u atrakuria.[9]

Výzkum

Nedávný[když? ] studie ukázala, že předběžná léčba cisatrakuriem účinně snižuje výskyt a závažnost bolesti vyvolané propofol celková anestézie.[10]Další studie ukázala, že škytavku doprovázenou zvracením, nespavostí a dušností lze během celkové intravenózní anestézie uvolnit také nedepolarizujícím svalovým relaxantem cisatrakuriem.[11]

Syntéza

Syntéza cisatrakuronia:[12]

Léčba 1,5-pentandiol s 3-brompropionylchloridem se získá odpovídající ester; dehydrohalogenace esteru s triethylamin pak dává bis-akrylát (2). Reakce tohoto nenasyceného esteru s tetrahydropapaverin[13][14] (3) vede k konjugovaný přídavek z sekundární amin a tvorba meziproduktu (4). Alkylace s methylbenzensulfonát tvoří bis-kvartérní sůl a poskytuje cisatrakuronium (5).

Reference

  1. ^ Meretoja OA, Taivainen T, Wirtavuori K (leden 1995). "Farmakodynamické účinky 51W89, izomeru atrakuria, u dětí během anestézie halothanem". Br J Anaesth. 74 (1): 6–11. doi:10.1093 / bja / 74.1.6. PMID  7880708.
  2. ^ A b Stenlake JB, Waigh RD, Dewar GH, Dhar NC, Hughes R, Chapple DJ, Lindon JC, Ferrige AG (1984). "Biologicky odbouratelné neuromuskulární blokátory. Část 6. Stereochemické studie atracuria a souvisejících polyalkylenových diesterů". Eur J Med Chem. 19 (5): 441–450.
  3. ^ A b C Vážení GJ, Harrelson JC, Jones AE, Johnson TE, Pleasance S (1995). "Identifikace močových a žlučových konjugovaných metabolitů neuromuskulárního blokátoru 51W89 pomocí kapalinové chromatografie / hmotnostní spektrometrie". Mass Commun Spectrom. 9 (14): 1457–1464. doi:10,1002 / rcm.1290091425. PMID  8534894.
  4. ^ Wastila WB, Maehr RB, Turner GL, Hill DA, Savarese JJ (červenec 1996). "Srovnávací farmakologie cisatrakuria (51W89), atrakuria a pěti izomerů u koček". Anesteziologie. 85 (1): 169–177. doi:10.1097/00000542-199607000-00023. PMID  8694363. S2CID  23963554.
  5. ^ Stiller RL, Cook DR, Chakravorti S (1985). "In vitro degradace atracuria v lidské plazmě". Br J Anaesth. 57 (11): 1085–1088. doi:10.1093 / bja / 57.11.1085. PMID  3840382.
  6. ^ Nigrovic V, Fox JL (1991). "Rozklad atrakuria a tvorba laudanosinu u lidí". Anesteziologie. 74 (3): 446–454. doi:10.1097/00000542-199103000-00010. PMID  2001023.
  7. ^ Katzung, Bertram G. (2011). Základní a klinická farmakologie (12. vydání). New York: Mcgraw-Hill. ISBN  978-0-07-176401-8.
  8. ^ Standaert FG (prosinec 1985). „Magické kulky, věda a medicína“. Anesteziologie. 63 (6): 577–578. doi:10.1097/00000542-198512000-00002. PMID  2932980.
  9. ^ A b Fodale V, Santamaria LB (červenec 2002). "Laudanosin, atracurium a metabolit cisatrakuria". Eur J Anaesthesiol. 19 (7): 466–473. doi:10.1017 / s0265021502000777. PMID  12113608.
  10. ^ Kim YH (duben 2014). „Předúprava cisatrakuriem turniketem snižuje bolest při injekci propofolu: dvojitě zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie.“ J Int Med Res. 42 (2): 360–7. doi:10.1177/0300060514522602. PMID  24573971.
  11. ^ Wu JP, An JX, Qian XY, Wang Y. Úspěšná léčba idiopatického nekontrolovatelného škytavku s cisatrakuriem při intravenózní celkové anestezii: kazuistika. A A praxe. 2018; 10 (7): 171-172. doi: 10.1213 / XAA.0000000000000651
  12. ^ D. A. Hill, G. L. Turner US patent 5 453 510 (1995).
  13. ^ Schmidt, Andreas (2003). „Heterocyklické mezomerní betainy a analogy v chemii přírodních produktů. Betainové alkaloidy a nukleové báze“. Pokroky v heterocyklické chemii, svazek 85. Pokroky v heterocyklické chemii. 85. str. 67–171. doi:10.1016 / S0065-2725 (03) 85002-X. ISBN  978-0-12-020785-5.
  14. ^ Chandra, Ramesh; Kaur, Jaskiran; Talwar, Anita; Ghosh, Narendra N. (2001). "Syntéza a antispazmodický účinek arylem substituovaných N-karbamoyl / thiokarbamoylisochinolinů". Arkivoc. 2001 (8): 129–135. doi:10 3999 / arch. 5550190 0002 814.

Další čtení

externí odkazy