Amphenone B - Amphenone B - Wikipedia

Amphenone B
Amphenone B.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaAmphenon; 3,3-bis (p-Aminofenyl) butan-2-on
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC16H18N2Ó
Molární hmotnost254.333 g · mol−1
3D model (JSmol )

Amphenone Bnebo jednoduše amphenon, také známý jako 3,3-bis (p-aminofenyl) butan-2-on, je inhibitor z steroidní hormon a hormon štítné žlázy biosyntéza který nikdy nebyl uveden na trh, ale byl použit jako nástroj v vědecký výzkum studovat kortikosteroidy a nadledviny.[1][2] Funguje jako kompetitivní inhibitor z Llp-hydroxyláza, 17a-hydroxyláza, 17,20-lyáza, 21-hydroxyláza, a 3β-hydroxysteroid dehydrogenáza,[1][2][3] stejně jako z enzym štěpení postranního řetězce cholesterolu,[4][5] čímž inhibuje produkci steroidních hormonů včetně glukokortikoidy, mineralokortikoidy, androgeny, a estrogeny.[4][6] Kromě toho amphenon B inhibuje produkci tyroxin podle a thiouracil mechanismus, konkrétně prostřednictvím inhibice organické vazby jód a absorpce jodid podle štítná žláza.[7][5][8][9]

Amphenone B byl první syntetizován v roce 1950 a je difenylmethan derivát který byl odvozen z insekticid 2,2-di (p-chlorfenyl) -1,1-dichlorethan (p, p'-DDD),[4][10] u kterého bylo v roce 1949 zjištěno, že selektivně vyvolává nadledviny atrofie.[1][11][12] Na rozdíl od p, p'-DDD, který má přímý cytotoxický účinky na nadledviny neznámým mechanismem,[1] amphenon B nemá cytotoxické účinky a místo toho způsobuje nadledviny a štítnou žlázu hypertrofie v důsledku příslušné inhibice biosyntézy kortikosteroidů a tyroxinů, následná ztráta negativní zpětná vazba na hypotalamus-hypofýza-nadledviny a osy hypotalamus-hypofýza-štítná žláza a následně hypersekrece z adrenokortikotropní hormon (ACTH) a hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) z hypofýza.[1][2][4]

Bylo také zjištěno, že vyrábí amphenon B. progesteron -jako progestogenní účinky, včetně hypertrofie dělohy a prsní lobuloalveolární rozvoj.[1][5][13][14] Tyto účinky se vyskytly dokonce iu zvířat, která byla ovariektomizováno a hypofyzektomizován, což naznačuje, že amphenon B může působit přímo na cílové orgány.[1][5] Bylo však zjištěno, že adrenalektomie zrušil progesteronové účinky amphenonu B na dělohu, zatímco účinky progesteronu byly zachovány za stejných experimentálních podmínek, což podporuje názor, že amphenon B ve skutečnosti nepůsobí přímo na dělohu.[1] Naopak bylo zjištěno, že účinky amphenonu B podobné progesteronu na mléčné žlázy přetrvávají iu zvířat s adrenealektomizovanou a ovariektomizovanou.[5]

Amphenon B byl testován na lidech v polovině 50. let jako potenciální léčba kortizol -závislé podmínky, jako je Cushingův syndrom a adrenokortikální karcinom.[1][15] U zdravých jedinců a pacientů s adrenokortikálním karcinomem bylo zjištěno, že lék je účinný při snižování cirkulujících hladin kortikosteroidů včetně kortizolu, kortikosteron, a aldosteron,[15] stejně jako při snižování cirkulujících hladin androgenů a estrogenů.[1][6] Navíc, kvůli snížené sekreci aldosteronu, to způsobilo výrazné diuréza a zvýšil močový sodík vylučování.[2][13] Bohužel také mnoho způsobil amfenon B. vedlejší efekty, některé těžké, včetně ospalost, gastrointestinální poruchy jako pálení žáhy, nevolnost, a zvracení, morbilliform a pruritický vyrážky, methemoglobinemie, a hepatotoxicita včetně postižených játra funkce a hepatomegalie,[7] a tyto toxicity, stejně jako rozmanitost jeho účinků na různé orgány (např. také vlastnit antityroidní a dokonce anestetikum aktivita), vylučuje jeho terapeutické použití.[2][4][11][15][13]

Následně analogy amphenonu B se sníženým obsahem toxicita a vylepšeno specifičnost byly vyvinuty.[2][4][11] Jeden z nejsilnějších z nich byl metyrapon (2-methyl-1,2-di (pyridin-3-yl) propan-1-on),[11] selektivní inhibitor 11β-hydroxylázy,[2][6] který byl vybrán pro klinický vývoj a byl nakonec schválen a uveden na trh v roce 1958 jako diagnostický prostředek pro Cushingův syndrom.[1][4][16] Další byl mitotan (o, p'-DDD nebo 1,1- (dichlorodifenyl) -2,2-dichlorethan), inhibitor cholesterolu štěpícího enzymu postranního řetězce a v menší míře jiných steroidogenní enzymy,[17][18] který má navíc selektivní a přímé cytotoxické účinky na nadledviny podobně jako p, p'-DDD a byl zaveden v roce 1960 k léčbě adrenokortikálního karcinomu.[4] Aminoglutethimid (3- (4-aminofenyl) -3-ethylpiperidin-2,6-dion), který byl původně zaveden jako antikonvulzivum v roce 1960 strukturálně úzce souvisí s amphenonem B,[4][19] a po jeho zavedení bylo zjištěno, že způsobují nedostatek adrenalinu u pacientů v důsledku inhibice enzymu štěpení postranního řetězce cholesterolu a potlačení produkce kortikosteroidů.[20][21][22] Droga byla následně znovu použita pro použití při léčbě metastazující rakovina prsu a Cushingův syndrom.[20][22]

Amphenone B byl původně považován za 1,2-bis (p-aminofenyl) -2-methylpropan-1-on, ale v roce 1957 bylo zjištěno, že syntéza amphenonu B byla doprovázena neočekávaným přeskupením molekul a že léčivo bylo ve skutečnosti 3,3-bis- (p-aminofenyl) butan-2-on.[2][13] První publikace amphenonu B a některé další publikace,[5] odkazují na drogu nesprávnou strukturou.[2]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Martini L (2. prosince 2012). Hormonální steroidy, biochemie, farmakologie a terapeutika: sborník z prvního mezinárodního kongresu o hormonálních steroidech. Elsevier. 383, 387, 394, 399, 402. ISBN  978-0-323-14465-0.
  2. ^ A b C d E F G h i Paoletti R (2. prosince 2012). Farmakologie lipidů. Elsevierova věda. 217–219. ISBN  978-0-323-15511-3.
  3. ^ Hiroshi I, Bun-Ichi T (duben 1970). „Studie o enzymových reakcích souvisejících s biosyntézou steroidů: II. Submikrozomální distribuce enzymů souvisejících s produkcí androgenu z pregnenolonu a cytochromu P-450 v testikulární žláze krysy“. Journal of Steroid Biochemistry. 1 (2): 83–6. doi:10.1016/0022-4731(70)90003-8.
  4. ^ A b C d E F G h i Bentley PJ (1980). Endokrinní farmakologie: fyziologické základy a terapeutické aplikace. Archiv CUP. 143, 162–163. ISBN  978-0-521-22673-8.
  5. ^ A b C d E F Costoff A (2. prosince 2012). Ultrastruktura krysí adenohypofýzy: korelace s funkcí. Elsevierova věda. str. 82–86. ISBN  978-0-323-15957-9.
  6. ^ A b C Hochster R (2. prosince 2012). Metabolické inhibitory V1: Komplexní pojednání. Elsevier. 578–. ISBN  978-0-323-14338-7.
  7. ^ A b "Atletovo chodidlo". British Medical Journal. 1 (5021): 755–6. Březen 1957. doi:10.1136 / bmj.1.5021.754. PMC  1974747. PMID  13404297.
  8. ^ Jawetz E, Gunnison JB (1952). "Kvantitativní aspekty synergismu a antagonismu antibiotik". American Journal of Medicine. 13 (1): 95. doi:10.1016/0002-9343(52)90099-5. ISSN  0002-9343. [...] koncentrace v žláze byla pozorována po podání amfenonu „B.“ Bylo zjištěno, že koncentrace radiojódu jsou přibližně 10% kontrolních hodnot. Dále v experimentech na živých a in vitro studiích se ukázalo, že je to pravděpodobně způsobeno thiouracilovým typem [...]
  9. ^ Sarne D (27. září 2016). „Účinky prostředí, chemických látek a léčiv na funkci štítné žlázy.“. In De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K a kol. (eds.). Endotext [internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.
  10. ^ Thomas JA, Keenan EJ (6. prosince 2012). Principy endokrinní farmakologie. Springer Science & Business Media. str. 280–. ISBN  978-1-4684-5036-1.
  11. ^ A b C d Pokrok v medicinální chemii. Butterworth-Heinemann. 1. ledna 1961. s. 173–. ISBN  978-0-08-086249-1.
  12. ^ Martini L, Ganong WF (22. října 2013). Neuroendokrinologie. Elsevier. 383–. ISBN  978-1-4832-7505-5.
  13. ^ A b C d Beyer KH, Baer JE (1960). „Novější diuretika.“. Fortschritte der Arzneimittelforschung / Pokrok ve výzkumu léčiv / Progrès des recherches pharmiques. Basilej: Birkhäuser. 9–69. ISBN  978-3-0348-7038-2.
  14. ^ Adrenokortikální hormony: jejich původ · Chemie, fyziologie a farmakologie. Springer Science & Business Media. 27. listopadu 2013. s. 136–. ISBN  978-3-642-88385-9.
  15. ^ A b C Brodie BB, Gillette JR (22. října 2013). Drugs and Enzymes: Proceedings of the Second International Pharmacological Meeting. Elsevier. 215–. ISBN  978-1-4832-2351-3.
  16. ^ Kannan CR (6. prosince 2012). Nadledviny. Springer Science & Business Media. 161–. ISBN  978-1-4613-1001-3.
  17. ^ Jameson JL, De Groot LJ (18. května 2010). Endokrinologie - elektronická kniha: dospělí a pediatři. Elsevier Health Sciences. 1888–. ISBN  978-1-4557-1126-0.
  18. ^ Harris PE, Bouloux PG (24. března 2014). Endokrinologie v klinické praxi, druhé vydání. CRC Press. 216–. ISBN  978-1-84184-951-5.
  19. ^ Langer P, Greer MA (1977). Látky proti štítné žláze a přirozeně se vyskytující goitrogeny. S. Karger. ISBN  978-3-8055-2659-3.
  20. ^ A b Harrap KR, Davis W, Calvert AH (6. prosince 2012). Chemoterapie proti rakovině a selektivní vývoj léčiv: Sborník z 10. výročí zasedání Koordinačního výboru pro vyšetřování lidských nádorů, Brighton, Anglie, 24. – 28. Října 1983. Springer Science & Business Media. str. 481–. ISBN  978-1-4613-3837-6.
  21. ^ Selye H (22. října 2013). Stres ve zdraví a nemoci. Elsevierova věda. str. 57–. ISBN  978-1-4831-9221-5.
  22. ^ A b Jones TC, Mohr U, Hunt RD (6. prosince 2012). Endokrinní systém. Springer Science & Business Media. 83–. ISBN  978-3-642-96720-7.