Antillatoxin - Antillatoxin
![]() | |
![]() Trojrozměrné zastoupení antillatoxinu | |
Jména | |
---|---|
Název IUPAC (6S,9S,14R,15R) -7,9,14-trimethyl-13-methyliden-6-propan-2-yl-15 - [(2E,4E) -4,6,6-trimethylhepta-2,4-dien-2-yl] -l-oxa-4,7,10-triazacyklopentadekan-2,5,8,11-tetron | |
Ostatní jména ATX | |
Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
ChemSpider | |
PubChem CID | |
| |
| |
Vlastnosti | |
C28H45N3Ó5 | |
Molární hmotnost | 503.674 |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Reference Infoboxu | |
Antillatoxin (ATX) je silný lipopeptid neurotoxin produkovaný mořským sinice Lyngbya majuscula. ATX se aktivuje napěťově řízené sodíkové kanály, což může způsobit depolarizaci buněk, NMDA-receptor nadměrná aktivita, nadměrný příliv vápníku a neuronální nekróza.
Zdroje
Antillatoxin se nachází v mořském jedu sinice Lyngbya majuscula. Vláknitá sinice roste na mořských řasách, makrořasách a korálech až do hloubky 30 metrů v tropických a subtropických oblastech po celém světě.[1]
Struktura
Trojrozměrná NMR studie tohoto toxinu ukázala, že se skládá z tripeptidu glycinN-methylvalin-alanin, hydroxykarboxylová kyselina a 9-t-butyl-6,8-dimethyl-6,8-dien připojený k atomu C5 cyklického peptidového hlavního řetězce.[2][3]
Analogy
Jsou známy tři analogické struktury ATX, které mají různou toxicitu: antillatoxin B (8-demethyl-antillatoxin) a DH-ATX (8-demethyl-8,9-dihydro-antillatoxin),[4][5] a různé stereoizomery Bylo zjištěno, že tyto různé struktury jsou méně toxické než antillatoxin A. Syntetické verze antillatoxinu byly vyrobeny s konformačními variacemi lipofilního postranního řetězce. Všechny tyto struktury drasticky změnily aktivitu toxinů. Struktury, kde úhel vazby C7-C8 = C9 byl blíže 180Ó vykazovaly nižší hladiny toxicity v buněčných kulturách. Struktury, které přidaly objemnou boční skupinu do polohy C5, také ukázaly dramatický pokles toxicity, včetně ztráty aktivity.[6]
Syntéza
Obrázek níže ukazuje první celkovou syntézu antillatoxinu Yokokawa et al. v roce 1998. (2E, 4E) -2,4,6,6-tetramethyl-2,4-heptadien-1-ol byl transformován pomocí stereoselektivní aldolová reakce, následovaná přidáním triethylsilylové chránící skupiny. To umožnilo odštěpení chirální pomocné látky esteru. Oxidace TPAP následovaná Stále je olefinace a protonace vede k laktonu. Po transformaci na fenylselenylový derivát se získá alkalické štěpení, allylesterifikace a kopulace s tripeptidem. Oxidace vede k lineárnímu produktu, který se transformuje na antillatoxin deprotekcí na N a C terminálech a makrolaktimizací pomocí DPPA.[7]

cílová
Antillatoxin je modifikátor hradlování sodíkových kanálů se speciální účinností v buňkách exprimujících rNaproti1.2, rNaproti1.4 a rNaproti1.5 α podjednotky.[5] Předpokládá se, že ATX se přednostně váže na napěťově řízený sodíkový kanál v inaktivovaném stavu.[5] Specifické místo interakce tohoto neurotoxinu ještě není známo, existuje však alosterická interakce mezi ATX a brevetoxin (PbTx) v místě 5 podjednotky a, což naznačuje, že neurotoxinové místo pro ATX je topologicky blízké a / nebo konformačně navázané na neurotoxinové místo 5.[8] Kromě toho byla vyloučena místa 1, 2, 3, 5 a 7 jako možná vazebná místa.
Změna terc-butylem substituovaných dienových skupin snížila toxicitu, což dokazuje, že zkroucený tvar těchto skupin hraje rozhodující roli ve stupni neurotoxicity ATX.[9]
Režim akce
Antillatoxin se aktivuje napěťově řízené sodíkové kanály, čímž se zvyšuje příliv sodíku do buňky.[8][10] Předpokládá se, že ATX vytváří zvýšení přílivu sodíku změnou napěťových hradlových vlastností kanálu. Toxin může změnit závislost inaktivace na napětí nebo zvýšit rychlost zotavení z inaktivace.[5] Účinek je závislý na koncentraci, s podobnou účinností pro sodné kanály r -av1.2, rNav1.4 a rNav1.5 a-podjednotky.[5]
Předpokládá se, že cytotoxicita vyvolaná antillatoxiny se vyskytuje při nadměrné aktivaci NMDA receptory zvýšeným přílivem sodíku, což vede k nadměrnému přílivu vápníku a nekróze.[8] Přesný mechanismus je stále nejasný, protože účinek antillatoxinu na membránový potenciál není dostatečný k uvolnění bloku NMDA receptorů hořčíkem.[10]
Kromě toxických účinků se zdá, že ATX zvyšuje růst neuritů ve vývoji nezralých neuronů, v závislosti na přílivu sodíku, aktivitě NMDA receptorů, napěťově řízených vápníkových kanálů a cestě kalmodulin-kinázy.[10]
Toxicita
Toxin byl zahrnut v případech podráždění dýchacích cest, zánětu oka a závažných kontaktní dermatitida u rybářů.[11] Antillatoxin je velmi silný neurotoxin,[2] přesná toxicita se u jednotlivých druhů liší. Smrtelná koncentrace LC50 je asi 0,1 μM pro zlaté rybky,[4] což z něj dělá nejsilnější toxin známý pro zlaté rybky brevetoxin.[2] Může být cytotoxický pro jediný mozeček granulované buňky při koncentracích pouhých 20 nM u potkanů[12] ale typičtěji při 50 nM.[3]
Morfologické rysy antillatoxinem indukované neuronální toxicity jsou otoky neuronální somata, řídnutí neuritů a blebbing neuritových membrán.[12]
Lékové interakce
Cytotoxicitu mohou blokovat nekompetitivní antagonisté NMDA, jako je např dextrorfan a MK-801.[12] Tyto sloučeniny jsou účinné pouze tehdy, jsou-li přítomny současně s toxinem, na rozdíl od post-expozice. Tetrodotoxin Bylo zjištěno, že antagonista sodíkového kanálu zabraňuje přílivům sodíku a vápníku způsobených antillatoxinem.[13] Další napěťově řízené antagonisty sodíkových kanálů také inhibují účinky antillatoxinu, jako je např lidokain, lamotrigin, fenytoin, karbamazepin, riluzol, a SKA-19. Riluzol, SKA-19, karbamazepin a lamotrigin byly schopné téměř úplné inhibice membránové depolarizace na základě jejich koncentrace.[14]
Samotný antillatoxin je alosterický agonista pro působení batrachotoxin, a stává se ještě efektivnějším v kombinaci s brevetoxin.[13]
Reference
- ^ Osborne, Nicholas J. T .; Webb, Penny M .; Shaw, Glen R. (2001-11-01). "Toxiny Lyngbya majuscula a jejich účinky na lidské a ekologické zdraví". Environment International. 27 (5): 381–392. doi:10.1016 / S0160-4120 (01) 00098-8. PMID 11757852.
- ^ A b C Orjala, Jimmy; Nagle, Dale G .; Hsu, Victor; Gerwick, William H. (01.08.1995). „Antillatoxin: Výjimečně ichtyotoxický cyklický lipopeptid z tropické sinice Lyngbya majuscula“. Journal of the American Chemical Society. 117 (31): 8281–8282. doi:10.1021 / ja00136a031. ISSN 0002-7863.
- ^ A b Inoue, Masayuki (01.01.2014). „Chemická konstrukce a strukturní permutace neurotoxického přírodního produktu, antillatoxin: význam trojrozměrné struktury objemného postranního řetězce“. Proceedings of the Japan Academy, Series B. 90 (2): 56–66. Bibcode:2014PJAB ... 90 ... 56I. doi:10,2183 / pjab.90,56. PMC 3948940. PMID 24522155.
- ^ A b Nogle, Lisa M .; Okino, Tatsufumi; Gerwick, William H. (01.07.2001). „Antillatoxin B, neurotoxický lipopeptid z mořské sinice Lyngbya majuscula“. Journal of Natural Products. 64 (7): 983–985. doi:10.1021 / np010107f. ISSN 0163-3864. PMID 11473443.
- ^ A b C d E Cao, Zhengyu; Gerwick, William H .; Murray, Thomas F. (2010-12-14). „Antillatoxin je aktivátor sodíkového kanálu, který vykazuje jedinečnou účinnost v heterologně exprimovaných podjednotkách rNav1.2, rNav1.4 a rNav1.5“. BMC Neuroscience. 11 (1): 154. doi:10.1186/1471-2202-11-154. ISSN 1471-2202. PMC 3009643. PMID 21156065.
- ^ Sakai, Ryuichi; Swanson, Geoffrey T. (2014-01-16). „Nedávný pokrok v neuroaktivních mořských přírodních produktech“. Zprávy o přírodních produktech. 31 (2): 273–309. doi:10.1039 / C3NP70083F. PMC 3955223. PMID 24430532.
- ^ Yokokawa, Fumiaki; Fujiwara, Hidejasu; Shioiri, Takayuki (05.03.1999). „Celková syntéza a revize absolutní konfigurace antillatoxinu, ichtyotoxického cyklického lipopeptidu mořského původu“. Čtyřstěn dopisy. 40 (10): 1915–1916. doi:10.1016 / S0040-4039 (99) 00042-8.
- ^ A b C Li, W. I .; Berman, F. W .; Okino, T .; Yokokawa, F .; Shioiri, T .; Gerwick, W. H .; Murray, T. F. (2001-06-19). „Antillatoxin je mořský cyanobakteriální toxin, který účinně aktivuje napěťově řízené sodíkové kanály“. Sborník Národní akademie věd. 98 (13): 7599–7604. Bibcode:2001PNAS ... 98,7599L. doi:10.1073 / pnas.121085898. ISSN 0027-8424. PMC 34714. PMID 11416227.
- ^ Okura, Ken; Matsuoka, Shigeru; Goto, Ryosuke; Inoue, Masayuki (2010). „Twisted Side Chain of Antillatoxin is important for Potent Toxicity: Total Synthesis and Biological Evaluation of Antillatoxin and Analogues“. Angewandte Chemie International Edition v angličtině. 49 (2): 329–332. doi:10.1002 / anie.200905892. PMID 19998300.
- ^ A b C Jabba, S. V .; Prakash, A .; Dravid, S. M .; Gerwick, W. H .; Murray, T. F. (01.03.2010). „Antillatoxin, nový lipopeptid, zvyšuje růst neuritů u nezralých cerebrookortikálních neuronů aktivací sodíkových kanálů s napětím“. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 332 (3): 698–709. doi:10.1124 / jpet.109.161802. ISSN 1521-0103. PMC 2835437. PMID 20026674.
- ^ Dennison, W. C .; O'Neil, J. M .; Duffy, E. J .; Oliver, P.E .; Shaw, G. R. (1999). "Blooms, od, ta, sinice, Lyngbya, majuscula, do, pobřežní, vody, o, Queensland, Australia". Bulletin de l'Institut Océanographique. NS19 632: 501–506. Citováno 2015-10-12.
- ^ A b C Berman, F.W .; Gerwick, W.H .; Murray, T.F (01.01.1999). „Antillatoxin a kalkitoxin, ichtyotoxiny z tropických sinic Lyngbya majuscula, indukují odlišné časové vzorce neurotoxicity zprostředkované NMDA receptory.“ Toxicon. 37 (11): 1645–1648. doi:10.1016 / S0041-0101 (99) 00108-7. PMID 10482399.
- ^ A b Zhang, Fan; Xu, Xunxun; Li, Tingting; Liu, Zhonghua (2013-11-28). „Měkkýši toxiny zaměřené na sodíkové kanály s napětím“. Marine Drugs. 11 (12): 4698–4723. doi:10,3390 / md11124698. PMC 3877881. PMID 24287955.
- ^ Zhao, Fang; Li, Xichun; Jin, Liang; Zhang, Fan; Inoue, Masayuki; Yu, Boyang; Cao, Zhengyu (2016-02-16). „Vývoj testu rychlé propustnosti pro identifikaci antagonisty hNav1.7 pomocí jedinečného účinného agonisty sodíkového kanálu, antillatoxinu“. Marine Drugs. 14 (2): 36. doi:10,3390 / md14020036. PMC 4771989. PMID 26891306.