Exotoxin - Exotoxin

Tento obrázek ukazuje, že exotoxiny jsou vylučovány bakteriálními buňkami, například Clostridium botulinum, a jsou toxické pro somatické buňky. Somatické buňky mají protilátky na buněčný povrch zacílit na exotoxiny a vázat se na ně, čímž zabrání invazi somatických buněk. Vazba exotoxinu a protilátky tvoří interakci antigen-protilátka a exotoxiny jsou zaměřeny na destrukci imunitním systémem. Pokud k této interakci nedojde, exotoxiny se vážou na exotoxinové receptory které jsou na buněčném povrchu a způsobují smrt hostitelské buňky inhibicí syntézy proteinů. Tento obrázek také ukazuje, že aplikace tepla nebo chemikálií na exotoxiny může vést k deaktivaci exotoxinů. Deaktivované exotoxiny se nazývají toxoidy a nejsou škodlivé pro somatické buňky.

An exotoxin je toxin vylučuje bakterie.[1] Exotoxin může způsobit poškození hostitele zničením buněk nebo narušením normálu buněčný metabolismus. Jsou vysoce účinné a mohou hostiteli způsobit velké škody. Exotoxiny mohou být vylučovány nebo podobně endotoxiny, může být uvolněno během lýza buňky. Gramnegativní patogeny mohou vylučovat vezikuly vnější membrány obsahující lipopolysacharidový endotoxin a některé virulentní proteiny ve vazebné membráně spolu s některými dalšími toxiny jako intra-vezikulární obsah, a tak přidávat dříve nepředvídaný rozměr známému eukaryotickému procesu obchodování s membránovými váčky, který je docela aktivní na rozhraní hostitel-patogen.

Mohou uplatnit svůj účinek lokálně nebo vyvolat systémové účinky. Známé exotoxiny zahrnují: botulotoxin produkovaný Clostridium botulinum; Corynebacterium diphtheriae toxin, produkovaný během život ohrožujících příznaků záškrt; tetanospasmin produkovaný Clostridium tetani. Toxické vlastnosti většiny exotoxinů lze inaktivovat tepelným nebo chemickým zpracováním za vzniku a toxoid. Ty si zachovávají svou antigenní specificitu a lze je použít k produkci antitoxiny a v případě toxoidů záškrtu a tetanu se používají jako vakcíny.

Exotoxiny jsou citlivé na protilátky produkoval imunitní systém, ale mnoho exotoxinů je tak toxických, že mohou být pro hostitele fatální, než má imunitní systém šanci se proti nim postavit. Z tohoto důvodu antitoxin se injektuje protilátka obsahující sérum pasivní imunita.

Typy

Mnoho exotoxinů bylo zařazeno do kategorií.[2][3] Tato klasifikace, i když je poměrně vyčerpávající, není jediným použitým systémem. Mezi další systémy pro klasifikaci nebo identifikaci toxinů patří:

  • Organismem generujícím toxin
  • Organismus vnímavý k toxinu
  • Sekrečním systémem používaným k uvolňování toxinu (například toxické efektory z sekreční systém typu VI )
  • Podle cílového typu tkáně citlivého na toxin (neurotoxiny ovlivnit nervový systém, kardiotoxiny ovlivňují srdce atd.)
  • Podle struktury (například Toxin AB5 )
  • Podle doménové architektury toxinu (například polymorfní toxiny )
  • Schopností toxinu vydržet v nepřátelském prostředí, jako je teplo, sucho, záření nebo slanost. V této souvislosti „labilní“ znamená náchylnost a „stabilní“ implikuje nedostatek náchylnosti.
  • Dopisem, například „A“, „B“ nebo „C“, sdělit pořadí, v jakém byly identifikovány.

Stejný exotoxin může mít různá jména, v závislosti na oblasti výzkumu.

Typ I: buňka povrchově aktivní

Toxiny typu I se váží na receptor na buněčném povrchu a stimulují intracelulární signální dráhy. Níže jsou popsány dva příklady.

Superantigeny

Superantigeny jsou produkovány několika bakteriemi. Nejlépe charakterizovanými superantigeny jsou ty, které produkují kmeny Zlatý stafylokok a Streptococcus pyogenes ta příčina syndrom toxického šoku. Superantigeny překlenují MHC třídy II protein zapnutý buňky prezentující antigen s Receptor T buněk na povrchu T buňky s konkrétním Vp řetězcem. V důsledku toho je aktivováno až 50% všech T buněk, což vede k masivní sekreci prozánětlivých látek cytokiny, které vyvolávají příznaky toxického šoku.

Tepelně stabilní enterotoxiny

Některé kmeny E-coli vyrobit tepelně stabilní enterotoxiny (ST), což jsou malé peptidy, které jsou schopné odolat tepelnému ošetření při 100 ° C. Různé ST rozpoznávají odlišné receptory na buněčném povrchu a tím ovlivňují různé intracelulární signální dráhy. Například STa enterotoxiny vázat a aktivovat membránově vázanou guanylátcyklázu, což vede k intracelulární akumulaci cyklický GMP a následné účinky na několik signálních drah. Tyto události vedou ke ztrátě elektrolytů a vody ze střevních buněk.

Typ II: poškození membrány

Vykazují se toxiny poškozující membrány hemolyzin nebo aktivita cytolysinu in vitro. Indukce buněčné lýzy však nemusí být primární funkcí toxinů během infekce. Při nízkých koncentracích toxinu lze při nepřítomnosti buněčné lýzy pozorovat jemnější účinky, jako je modulace signální transdukce hostitelské buňky. Toxiny poškozující membrány lze rozdělit do dvou kategorií, toxiny vytvářející kanál a toxiny, které fungují jako enzymy působící na membránu.

Kanalizující toxiny

Většina toxiny tvořící kanál, které tvoří póry v membráně cílové buňky, lze rozdělit do dvou rodin: toxiny závislé na cholesterolu a toxiny RTX.

  • Cholesterol-dependentní cytolysiny

Tvorba pórů cytolysiny závislé na cholesterolu (CDC) vyžaduje přítomnost cholesterol v cílové buňce. Velikost pórů vytvořených členy této rodiny je extrémně velká: průměr 25-30 nm. Všechny CDC jsou vylučovány typem II vylučování Systém;[4] výjimkou je pneumolysin, který se uvolňuje z cytoplazmy Streptococcus pneumoniae když bakterie lyžují.

CDC Streptococcus pneumoniae Pneumolysin, Clostridium perfringens perfringolysin O, a Listeria monocytogenes listeriolysin O způsobit specifické úpravy histony v hostiteli buněčné jádro, což má za následek down-regulaci několika genů, které kódují proteiny zapojené do zánětlivá reakce.[5] Modifikace histonu nezahrnuje aktivitu CDC tvořící póry.

  • RTX toxiny

RTX toxiny lze identifikovat přítomností specifické tandemově opakované sekvence zbytku devíti aminokyselin v proteinu. Prototypový člen rodiny toxinů RTX je hemolyzin A (HlyA) z E-coli.[Citace je zapotřebí ] RTX se také nachází v Legionella pneumophila.[6]

Enzymaticky aktivní toxiny

Jedním z příkladů je α toxin z C. perfringens, Který způsobuje plynová gangréna; α toxin má fosfolipáza aktivita.

Typ III: intracelulární

Exotoxiny typu III lze klasifikovat podle způsobu jejich vstupu do buňky nebo podle jejich mechanismu, jakmile jsou uvnitř.

Podle způsobu vstupu

Intracelulární toxiny musí být schopny získat přístup k cytoplazmě cílové buňky, aby mohly uplatnit své účinky.

  • Některé bakterie dodávají toxiny přímo ze své cytoplazmy do cytoplazmy cílové buňky prostřednictvím jehlovité struktury. Efektorové proteiny injikované typem III vylučování aparát Yersinia jedním příkladem jsou cílové buňky.
  • Další skupinou intracelulárních toxinů je AB toxiny. „B“ podjednotka (binding) se váže na cílové oblasti na buněčných membránách, podjednotka „A“ (Aaktivní) vstupuje přes membránu a má enzymatický funkce, která ovlivňuje vnitřní buněčné bio-mechanismy. Běžný příklad této aktivity podjednotky A se nazývá ADP-ribosylace ve kterém A-podjednotka katalyzuje přidání skupiny ADP-ribózy na specifické zbytky na proteinu. Struktura těchto toxinů umožňuje vývoj specifických vakcíny a ošetření. Určité sloučeniny lze připojit k jednotce B, která není obecně škodlivá, kterou se tělo naučí rozpoznávat a která vyvolává imunitní odpověď. To umožňuje tělu detekovat škodlivý toxin, pokud k němu dojde později, a eliminovat ho dříve, než může způsobit újmu hostiteli. Mezi toxiny tohoto typu patří toxin cholery, pertusový toxin, Shiga toxin a tepelně labilní enterotoxin z E-coli.

Mechanismem

Jakmile jsou v buňce, mnoho exotoxinů působí na eukaryotiku ribozomy (zvláště 60S ), tak jako inhibitory syntézy proteinů. (Struktura ribozomu je jedním z nejdůležitějších rozdílů mezi eukaryoty a prokaryoty a v jistém smyslu jsou tyto exotoxiny bakteriálním ekvivalentem antibiotik, jako jsou klindamycin.)

Jiné intracelulární toxiny přímo neinhibují syntézu proteinů.

  • Například, Cholera toxin ADP-ribosyláty, čímž se aktivuje tkáňová adenylátcykláza ke zvýšení koncentrace cAMP, což způsobuje pohyb velkého množství tekutin a elektrolytů ze sliznice tenkého střeva a vede k život ohrožujícímu průjmu.
  • Dalším příkladem je Pertussis toxin.

Poškození extracelulární matrice

Tyto „toxiny“ umožňují další šíření bakterií a v důsledku toho hlubší tkáňové infekce. Příklady jsou hyaluronidáza a kolagenáza. Tyto molekuly jsou však enzymy, které jsou vylučovány různými organismy a nejsou obvykle považovány za toxiny. Často jsou označovány jako faktory virulence, protože umožňují organismům pohybovat se hlouběji do tkání hostitele.[7]

Lékařské aplikace

Očkování

K výrobě vakcín se používají exotoxiny. Tento proces zahrnuje deaktivaci toxinu, vytvoření toxoid který neindukuje onemocnění související s toxiny a je dobře snášen.[8] Široce používanou toxoidní vakcínou je Vakcína DPT, který se obvykle podává v několika dávkách po celé dětství s adjuvans a posilovače pro dlouhodobou imunitu.[8] Vakcína DPT chrání před černý kašel, tetanus a záškrt infekce způsobené produkcí exotoxinů Bordetella pertussis, Clostridium tetani a Corynebacterium diphtheriae resp.[9] Očkování toxoidy vytváří protilátky proti exotoxinům a vytváří imunologickou paměť jako ochranu před následnými infekcemi.[8][10] Očkování DPT může způsobit nežádoucí vedlejší účinky, jako je otok, zarudnutí a horečka, a je u některých populací kontraindikováno.[8] Účinná očkovací schémata snižují míru úmrtnosti v souvislosti s pertussis, tetanem a záškrtem, ale formální kontrolované studie k testování účinnosti vakcíny nebyly provedeny.[8] Pertussis navíc přetrvává endemicky[9] a je jednou z nejčastějších příčin úmrtí, kterým lze předcházet očkováním.[10]

Léčba rakoviny

Protože exotoxiny jsou vysoce účinné, došlo k vývoji v jejich aplikaci na léčbu rakoviny. Rakovinové buňky lze eliminovat, aniž by došlo ke zničení normálních buněk, například při chemoterapii nebo ozařování, připojením protilátky nebo ligandu receptoru k exotoxinu, čímž se vytvoří rekombinantní toxin který je zaměřen na určité buňky.[11] Jakmile je toxin internalizován, rakovinová buňka je zabita;[11] například, Pseudomonas exotoxin narušuje syntézu proteinů po buněčném příjmu.[12] Několik verzí rekombinantního exotoxinu A, vylučovaných Pseudomonas aeruginosa, vstoupily do klinických studií proti růstu nádorů, ale musí být ještě schváleny Úřad pro kontrolu potravin a léčiv.[12] Rekombinantní exotoxin záškrtu byl schválen FDA pro léčbu kožní T-buněčný lymfom, rakovina imunitního systému.[12] Pokračují další testy ke zlepšení klinické účinnosti léčby pomocí rekombinantních exotoxinů.[11]

Viz také

Reference

  1. ^ Ryan, Kenneth J .; Ray, C. George, eds. (2010). Sherrisova lékařská mikrobiologie (5. vydání). New York: McGraw Hill Medical. ISBN  978-0-07-160402-4.
  2. ^ Desk Encyclopedia of Microbiology. Amsterdam: Elsevier Academic Press. 2004. s. 428. ISBN  978-0-12-621361-4.
  3. ^ „Bakteriální patogeneze: bakteriální faktory, které poškozují hostitele - produkují exotoxiny“. Archivovány od originál dne 2010-07-27. Citováno 2008-12-13.
  4. ^ Tweten RK (říjen 2005). „Cholesterol-dependentní cytolysiny, rodina všestranných toxinů tvořících póry“. Infekce a imunita. 73 (10): 6199–209. doi:10.1128 / IAI.73.10.6199-6209.2005. PMC  1230961. PMID  16177291.
  5. ^ Hamon MA, Batsché E, Régnault B, Tham TN, Seveau S, Muchardt C, Cossart P (srpen 2007). "Modifikace histonů vyvolaná rodinou bakteriálních toxinů". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (33): 13467–72. Bibcode:2007PNAS..10413467H. doi:10.1073 / pnas.0702729104. PMC  1948930. PMID  17675409.
  6. ^ D'Auria G, Jiménez N, Peris-Bondia F, Pelaz C, Latorre A, Moya A (leden 2008). „Faktor virulence rtx u Legionella pneumophila, důkazy naznačující, že se jedná o modulární multifunkční protein“. BMC Genomics. 9: 14. doi:10.1186/1471-2164-9-14. PMC  2257941. PMID  18194518.
  7. ^ Machunis-Masuoka E, Bauman RW, Tizard IR (2004). Mikrobiologie. San Francisco: Pearson / Benjamin Cummings. ISBN  978-0-8053-7590-9.
  8. ^ A b C d E Scott LJ, McCormack PL (únor 2013). „Redukovaný antigen, kombinovaná vakcína proti záškrtu, tetanu a acelulární pertusi, adsorbovaná (boostrix (®)): návod k jejímu použití jako posilovací imunizace jednou dávkou proti pertusi“. BioDrugs. 27 (1): 75–81. doi:10,1007 / s40259-012-0009-r. PMID  23329401. S2CID  18873223.
  9. ^ A b Zarei S, Jeddi-Tehrani M, Akhondi MM, Zeraati H, Pourheidari F, Ostadkarampour M, Tavangar B, Shokri F (červen 2009). „Primární imunizace vakcínou proti trojímu záškrtu - tetanu - černému kašli u iránských kojenců: analýza protilátkové odpovědi“. Iranian Journal of Allergy, Asthma, and Immunology. 8 (2): 85–93. PMID  19671937.
  10. ^ A b Thierry-Carstensen B, Jordan K, Uhlving HH, Dalby T, Sørensen C, Jensen AM, Heilmann C (srpen 2012). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie non-inferiority týkající se bezpečnosti a imunogenicity vakcíny proti tetanu, záškrtu a jednosložkové acelulární pertusi (TdaP) ve srovnání s vakcínou proti tetanu a záškrtu (Td), pokud se podává jako posilovací očkování zdravým dospělým ". Vakcína. 30 (37): 5464–71. doi:10.1016 / j.vacc.2012.2012.06.073. PMID  22776216.
  11. ^ A b C Kreitman RJ (říjen 1999). "Imunotoxiny v terapii rakoviny". Aktuální názor na imunologii. 11 (5): 570–8. doi:10.1016 / s0952-7915 (99) 00005-9. PMID  10508704.
  12. ^ A b C Weldon JE, Pastan I (prosinec 2011). „Průvodce zkrocení toxinu - rekombinantní imunotoxiny vyrobené z Pseudomonas exotoxin A pro léčbu rakoviny“. FEBS Journal. 278 (23): 4683–700. doi:10.1111 / j.1742-4658.2011.08182.x. PMC  3179548. PMID  21585657.

externí odkazy