Amatoxin - Amatoxin - Wikipedia

Amatoxin je souhrnný název podskupiny, která má alespoň devět souvisejících toxický sloučeniny nalezené ve třech rodech jedovatých hub (Amanita, Galerina a Lepiota ) a jeden druh (Conocybe filaris ) rodu Conocybe. [1] Z amanita, nejpozoruhodnější je víčko smrti (Amanita phalloides ). Amatoxiny jsou smrtelné i v malých dávkách, pouhých půl houby. Na rozdíl od mnoha požitých jedů je nelze zničit žárem, aniž by se houby nejdříve nezničily, takže vaření jedovatých hub nesnižuje jejich smrtelnost.

Struktura

Sloučeniny mají podobnou strukturu jako osm aminokyselinových zbytků uspořádaných v konzervovaném makrobicyklickém motivu (celková pentacyklická struktura při počítání kruhů obsažených ve zbytcích odvozených od prolinů a tryptofanů); byly izolovány v roce 1941 Heinrich O. Wieland a Rudolf Hallermayer.[2] Všechny amatoxiny jsou oligopeptidy které jsou syntetizovány jako 35-aminokyselina proproteiny, z nichž je posledních osm aminokyselin štěpeno prolyl oligopeptidázou.[3] Schematická aminokyselinová sekvence amatoxinů je Ile-Trp-Gly-Ile-Gly-Cys-Asn-Pro se zesíťováním mezi Trp a Cys prostřednictvím sulfoxid (S = O) skupina a hydroxylace ve variantách molekuly.

Struktura páteře (černá) je stejná ve všech amatoxinech a pět proměnných skupin (červená) určuje konkrétní sloučeninu.

V současné době je známo deset amatoxinů:[4]

názevR1R2R3R4R5
α-AmanitinACHACHNH2ACHACH
β-AmanitinACHACHACHACHACH
y-AmanitinACHHNH2ACHACH
ε-AmanitinACHHACHACHACH
AmanullinHHNH2ACHACH
Kyselina amanullinováHHACHACHACH
AmaninamidACHACHNH2HACH
AmaninACHACHACHHACH
ProamanullinHHNH2ACHH

Byl hlášen δ-amanitin, ale jeho chemická struktura nebyla stanovena.

Mechanismus

Amatoxiny jsou silné a selektivní inhibitory RNA polymeráza II, životně důležitý enzym při syntéze messenger RNA (mRNA), mikroRNA a malá jaderná RNA (snRNA ). Bez mRNA, což je šablona pro proteosyntéza, buněčný metabolismus se zastaví a lýza následuje.[5] RNA polymeráza z Amanita phalloides je necitlivý na účinky amatoxinů; houba se tedy sama neotravuje.[6]

Amatoxiny jsou schopné cestovat krevním řečištěm a dostat se do orgánů v těle. I když tyto sloučeniny mohou poškodit mnoho orgánů, poškození jater a srdce má za následek úmrtí. Na molekulární úrovni způsobují amatoxiny poškození buněk těchto orgánů tím, že způsobují perforace v plazmatických membránách, což má za následek nesprávně umístěné organely, které se normálně nacházejí v cytoplazmě, které se nacházejí v extracelulární matrici.[7] beta-Amanitin je také inhibitorem eukaryotické RNA polymerázy II a RNA polymerázy III a ve výsledku syntézy proteinů savců. Nebylo zjištěno, že by inhiboval RNA polymerázu I nebo bakteriální RNA polymerázu.[8] Protože inaktivuje RNA polymerázy, játra nejsou schopna napravit poškození, které beta-amanitin způsobuje, a buňky jater se rozpadají a játra se rozpouštějí.[9]

Ribbonový diagram molekuly RNA polymerázy II ukazující centrální vazebné místo molekuly alfa-amanitinu
α-Amanitin (červená) navázaná na RNA polymerázu II z Saccharomyces cerevisiae (pivovarské kvasnice). Z PDB: 1K83​.[10]

Alfa-amanitin (α-Amanitin) primárně ovlivňuje můstkovou spirálu komplexu RNA pol II, vysoce konzervativní doménu dlouhou 35 aminokyselin. Na N-konci a C-konci této oblasti existují pantové struktury, které procházejí významnými konformačními změnami v celém cyklu přidávání nukleotidů a jsou nezbytné pro jeho progresi.[11] Jednou z mnoha rolí můstkové šroubovice je usnadnění translokace DNA.[12] Alfa-amanitin se váže na můstkovou spirálu komplexu RNA Pol II a také se váže na část komplexu, která sousedí s můstkovou spirálou, zatímco je v jedné konkrétní konformaci. Tato vazba uzamkne spirálu můstku na místě a dramaticky zpomalí její pohyb při přemístění DNA.[10] Rychlost translokace DNA pol II je snížena z několika tisíc na několik nukleotidů za minutu.[13][14]

Příznaky expozice

Po expozici amatoxinům játra je hlavním postiženým orgánem, protože je to orgán, s nímž se poprvé setkáte po absorpci v gastrointestinální trakt. Neexistují žádné důkazy o tom, že amatoxiny jsou absorbovány kůží. Jedna studie provedená na myších to ukazuje alfa-amanitin není absorbován kůží, a proto nemůže mít žádné toxické účinky.[15] Přesněji, expozice amatoxinům může způsobit podráždění dýchacích cest, bolesti hlavy, závratě, nevolnost, dušnost, kašel, nespavost, průjem, gastrointestinální poruchy, bolesti zad, časté močení, poškození jater a ledvin nebo smrt při požití nebo vdechnutí . Například pokud p-amanitin přijde do styku s pokožkou, může způsobit podráždění, popáleniny, zarudnutí, silnou bolest a mohl by se vstřebávat kůží a vyvolat podobné účinky jako při vdechování a požití. Kontakt s očima může vést k podráždění, popálení rohovky a poškození očí. Osoby s již existujícími poruchami kůže, očí nebo centrálního nervového systému, se zhoršenou funkcí jater, ledvin nebo plic mohou být náchylnější k účinkům této látky.[Citace je zapotřebí ]

Otrava amatoxiny vykazuje dvojfázový klinický obrazec. Po počátečním (12–24 hodinovém) období akutních příznaků následuje období relativního zdraví, které trvá 12–24 hodin. Po tomto období játra a selhání ledvin dohlížet na smrt, ke které obvykle dochází od 2. dne.[Citace je zapotřebí ]

Odhadovaná minimální smrtelná dávka je 0,1 mg / kg nebo 7 mg toxinu u dospělých. Jejich rychlá střevní absorpce spojená s jejich termostabilita vede k rychlému rozvoji toxických účinků v relativně krátké době. Nejzávažnější účinky jsou toxické hepatitida s centrolobulárním nekróza a jaterní steatóza, stejně jako akutní tubulointersticiální nefropatie, které dohromady vyvolávají závažné selhání jater a selhání ledvin.

Léčba

Na celém světě se používá mnoho neoficiálních a částečně studovaných způsobů léčby. Jedna studie u myší ukázal nulové výsledky pro všechny studované léčby. Ošetření nevykazující žádnou rozpoznatelnou hodnotu N-acetylcystein, benzylpenicilin, cimetidin, kyselina thioktová, a silybin.[16]

Léčba zahrnuje vysoké dávky penicilin stejně jako podpůrná péče v případě poškození jater a ledvin. Silibinin, produkt nalezený v ostropestřec mariánský, je potenciální protilátka proti otravě amatoxiny, i když je třeba shromáždit více údajů. Zvláštní pozornost je věnována udržování hemodynamické stability, i když hepatorenální syndrom vyvinula prognóza je v nejlepším případě střežena.[17]

Detekce

Přítomnost amatoxinů ve vzorcích hub může detekovat Meixnerův test (také známý jako Wielandův test). Amatoxiny mohou být kvantifikovány v plazmě nebo v moči pomocí chromatografických technik k potvrzení diagnózy otravy u hospitalizovaných pacientů a v posmrtných tkáních, aby pomohly při medikolegálním vyšetření podezření na smrtelné předávkování.[18]

V roce 2020 byla vyvinuta imunoanalýza laterálního toku na bázi monoklonálních protilátek, která dokáže rychle a selektivně detekovat amatoxiny.[19][20] Tento test citlivě detekuje alfa-amanitin a gama-amanitin (jasně detekuje 10 ng / ml) a vykazuje o něco menší detekci beta-amanitinu (0,5% zkřížená reaktivita; 2 000 ng / ml). Ačkoli tento test reaguje křížově falotoxiny při 0,005% (200 000 ng / ml) by falotoxiny neinterferovaly s odběrem moči a existují velmi vzácné případy, kdy houba produkuje falotoxiny bez produkce amatoxinů.

Druhy hub

Druhy hub z rodů obsahující amatoxiny Amanita, Galerina a Lepiota.[21][22]

Amanita druhGalerina druhLepiota druh
Amanita phalloidesGalerina badipesLepiota brunneoincarnata
Amanita bisporigeraGalerina beinrothiiLepiota brunneolilacea
Amanita decipiensGalerina fasciculateLepiota castanea
Amanita hygroscopicaGalerina helvolicepsLepiota clypeolaria
Amanita ocreataGalerina marginataLepiota clypeolarioides
Amanita suballiaceaGalerina sulcicepsLepiota felina
Amanita tenuifoliaGalerina unicolorLepiota fulvella
Amanita vernaGalerina venenataLepiota fuscovinacea
Amanita virosaLepiota griseovirens
Lepiota heimii
Lepiota helveoloides
Lepiota kuehneri
Lepiota langei
Lepiota lilacea
Lepiota locanensis
Lepiota ochraceofulva
Lepiota pseudohelveola
Lepiota pseudolilacea
Lepiota rufescens
Lepiota subincarnata
Lepiota xanthophylla

Viz také

  • Falotoxiny, úzce související třída mykotoxinů

Reference

  1. ^ Diaz JH. Otravy houbami obsahujícími amatoxiny: druhy, toxidromy, ošetření a výsledky. Wilderness Environ Med. 2018 Mar; 29 (1): 111-118. doi: 10.1016 / j.wem.2017.10.002. Epub 2018 8. ledna PMID: 29325729.
  2. ^ Litten W (březen 1975). "Nejjedovatější houby". Scientific American. 232 (3): 90–101. Bibcode:1975SciAm.232c..90L. doi:10.1038 / scientificamerican0375-90. PMID  1114308.
  3. ^ Hallen HE, Luo H, Scott-Craig JS, Walton JD (listopad 2007). "Rodina genů kódujících hlavní toxiny smrtelných hub Amanita". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 104 (48): 19097–101. Bibcode:2007PNAS..10419097H. doi:10.1073 / pnas.0707340104. PMC  2141914. PMID  18025465.
  4. ^ Baumann K, Münter K, Faulstich H (duben 1993). "Identifikace strukturních znaků podílejících se na vazbě alfa-amanitinu na monoklonální protilátku". Biochemie. 32 (15): 4043–50. doi:10.1021 / bi00066a027. PMID  8471612.
  5. ^ Karlson-Stiber C, Persson H (září 2003). "Cytotoxické houby - přehled". Toxicon. 42 (4): 339–49. doi:10.1016 / S0041-0101 (03) 00238-1. PMID  14505933.
  6. ^ Horgen PA, Vaisius AC, Ammirati JF (září 1978). „Necitlivost aktivity nukleární RNA polymerázy hub na inhibici amatoxiny“. Archiv mikrobiologie. 118 (3): 317–9. doi:10.1007 / BF00429124. PMID  567964. S2CID  37127957.
  7. ^ Meldolesi J, Pelosi G, Brunelli A, Genovese E (červen 1967). „Elektronové mikroskopické studie účinků amanitinu u myší: poškození jater a srdce“. Virchows Archiv pro patologickou anatomii a fyziologii a klinickou medicínu. 342 (3): 221–35. doi:10.1007 / bf00960591. PMID  5301504. S2CID  12556291.
  8. ^ „β-Amanitin z Amanita phalloides“. Sigma-Aldrich. Citováno 12. března 2013.
  9. ^ „Polypeptidové toxiny v hubách Amanita“. Cornell University. Citováno 12. března 2013.
  10. ^ A b Bushnell DA, Cramer P, Kornberg RD (únor 2002). „Strukturní základ transkripce: kokrystal alfa-amanitin-RNA polymerázy II v rozlišení 2,8 A“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (3): 1218–22. Bibcode:2002PNAS ... 99.1218B. doi:10.1073 / pnas.251664698. PMC  122170. PMID  11805306.
  11. ^ Weinzierl RO (září 2011). „Bridge Helix RNA polymerázy působí jako centrální nanomechanický rozvaděč pro koordinaci katalýzy a pohybu substrátu“. Archaea. 2011: 608385. doi:10.1155/2011/608385. PMC  3270539. PMID  22312317.
  12. ^ Hein PP, Landick R (listopad 2010). „Mostní šroubovice koordinuje pohyby modulů v RNA polymeráze“. Biologie BMC. 8: 141. doi:10.1186/1741-7007-8-141. PMC  2993669. PMID  21114873.
  13. ^ Chafin DR, Guo H, cena DH (srpen 1995). „Působení alfa-amanitinu během pyrofosforolýzy a prodloužení pomocí RNA polymerázy II“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (32): 19114–9. doi:10.1074 / jbc.270.32.19114. PMID  7642577.
  14. ^ Rudd MD, Luse DS (srpen 1996). „Amanitin výrazně snižuje rychlost transkripce ternárními komplexy RNA polymerázy II, ale neinhibuje některé způsoby štěpení transkriptů“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (35): 21549–58. doi:10.1074 / jbc.271.35.21549. PMID  8702941.
  15. ^ Kaya E, Surmen MG, Yaykasli KO, Karahan S, Oktay M, Turan H, Colakoglu S, Erdem H (červen 2014). "Dermální absorpce a toxicita alfa amanitinu u myší". Kožní a oční toxikologie. 33 (2): 154–60. doi:10.3109/15569527.2013.802697. PMID  23763309. S2CID  32405244.
  16. ^ Tong TC, Hernandez M, Richardson WH, Betten DP, Favata M, Riffenburgh RH, et al. (Září 2007). „Srovnávací léčba otravy alfa-amanitinem N-acetylcysteinem, benzylpenicilinem, cimetidinem, kyselinou thioktovou a silybinem v myším modelu“. Annals of Emergency Medicine. 50 (3): 282–8. doi:10.1016 / j.annemergmed.2006.12.015. PMID  17559970.
  17. ^ Piqueras J (únor 1989). „Hepatotoxická otrava houbami: diagnostika a léčba“. Mykopatologie. 105 (2): 99–110. doi:10.1007 / bf00444032. PMID  2664527. S2CID  29687288.
  18. ^ Baselt R (2008). Dispozice toxických drog a chemických látek u člověka (8. vydání). Foster City, CA: Biomedical Publications. str. 52–54.
  19. ^ Bever CS, Adams CA, Hnasko RM, Cheng LW, Stanker LH (2020-04-17). „Laterální průtoková imunotest (LFIA) pro detekci letálních amatoxinů z hub“. PLOS ONE. 15 (4): e0231781. Bibcode:2020PLoSO..1531781B. doi:10.1371 / journal.pone.0231781. PMC  7164595. PMID  32302363.
  20. ^ Bever CS, Swanson KD, Hamelin EI, Filigenzi M, Poppenga RH, Kaae J a kol. (Únor 2020). „Rychlá, citlivá a přesná detekce smrtelných amatoxinů v moči v místě péče“. Toxiny. 12 (2): 123. doi:10,3390 / toxiny 12020123. PMC  7076753. PMID  32075251.
  21. ^ Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, Guillon S, Amouroux N, Cabot C (26. listopadu 2002). „Léčba otravy amatoxiny: 20letá retrospektivní analýza“. Journal of Toxicology. Klinická toxikologie. 40 (6): 715–57. doi:10.1081 / CLT-120014646. PMID  12475187. S2CID  22919515.
  22. ^ Walton J (9. května 2018). Cyklické peptidové toxiny muchomůrky a dalších jedovatých hub. Cham, Švýcarsko. ISBN  978-3-319-76822-9. OCLC  1035556400.