Pumiliotoxin 251D - Pumiliotoxin 251D

Pumiliotoxin 251D
Pumiliotoxin251D.png
Jména
Název IUPAC
(8R, 8aS) -8-methyl-6 - [(2R) -2-methylhexyliden] -1,2,3,5,7,8a-hexahydroindolizin-8-ol
Ostatní jména
Pumiliotoxin 251D
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
KEGG
Vlastnosti
C16H29NÓ
Molární hmotnost251.414 g · mol−1
Nebezpečí
Hlavní nebezpečíToxický
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Pumiliotoxin 251D je toxická organická sloučenina. Nachází se v kůži jedové žáby z rodů Dendrobáty, Epipedobates, Minyobates, a Phyllobates[1][2] a ropuchy z rodu Melanophryniscus.[3] Jeho název pochází z pumiliotoxin rodina (PTX) a její molekulová hmotnost 251 daltonů. Když toxin vstupuje do krevního oběhu řezáním kůže nebo požitím,[4] to může způsobit hyperaktivita, křeče, srdeční zástava a nakonec smrt. Je obzvláště toxický pro členovci (např. komáři), dokonce i při nízkých (přirozeně se vyskytujících) koncentracích.[5]

Chemické vlastnosti

Struktura

Chirální centra v pumiliotoxinu 251D mohou poskytnout několik stereoizomerů sloučeniny. V přírodě je přítomna pouze jedna forma toxinu a má toxické vlastnosti.

PTX (+) a (-). Jpg

Dva enantiomery pumiliotoxinu 251D. Na levé straně je plusový enantiomer, který je toxický. Na pravé straně je zobrazen mínus enantiomer, který není toxický.

Konformace postranního řetězce substituentů v poloze C-2 'hraje důležitou roli v toxicitě sloučeniny.[6]

Syntéza

Syntéza pumiliotoxinu 251D je poměrně složitá a obsahuje několik kroků.

Jedním z výchozích materiálů syntézy je N-Boc derivát methylesteru L-prolin (1). Poté Wittigův typ reakce následovaný dehydratací thionylchloridem a pyridinem vede k alkenu 2. Když alken 2 podstoupí epoxidaci kyselinou m-chlorperbenzoovou (MCPBA), vznikne epoxid 3. Ten potom reaguje s lithnou solí dibromalkenu (6), čímž se získá sloučenina 7. Odstraněním chránící sloučeniny 7 následovanou cyklizací a jodací se získá vinyljodid 8. Po čištění se získá hydrochlorid pumiliotoxinu (+) - 251D (9).

Pumiliotoxin (-) - 251D lze syntetizovat podobným způsobem s malými změnami celkové syntézy.[6]

Nashromáždění

Stejně jako mnoho jiných žabích jedů pochází i pumiliotoxin 251D členovci.[6][7][8] Žáby mají dietu hmyz který by mohl obsahovat toxin, pak se hromadí v sekrečních granulárních žlázách kůže žáby.[6] Některé druhy žab z rodu Dendrobates mohou přeměňovat pumiliotoxin 251D na alopumiliotoxin 267A, který je pětkrát toxičtější než pumiliotoxin 251D.[6][9] Pouze jeden z enantiomerů může být hydroxylován na tuto účinnější formu toxinu.

Nedostatek pumiliotoxinu 251D ve vejcích a pulcích potvrzuje, že toxin se nepřenáší z dospělých žab na jejich potomky.[4] Pulci proto nejsou snadno chráněni před predátory.

Toxicita

Mechanismus účinku

Obecně jsou pumiliotoxiny známé jako pozitivní modulátory napěťově řízené sodíkové kanály (VGSC, membránové proteiny ). Pumiliotoxin 251D není takový jed. Blokuje však příliv Na+ ionty v savčích VGSC.

Pumiliotoxin 251D je schopen posunout V1 / 2. Toto je potenciál, při kterém je pravděpodobnost otevření sodíku poloviční maximální. Křivky aktivace i deaktivace v ustáleném stavu u každého savčího VGSC jsou posunuty na negativnější potenciál.[1]

PTX 251D posouvá V1 / 2 hmyzích VGSC ještě dále než VSGC savců. To vysvětluje, proč je obzvláště toxický pro hmyz, jako jsou komáři. Přítomnost PTX 251D dále vede k šestkrát vyšší propustnosti VGSC pro K+ ionty. To vážně narušuje citlivou rovnováhu sodíku a draslíku v nervovém systému.

Vliv pumiliotoxinu 251D na napěťově řízené draslíkové kanály (VGPC) proudy je poměrně malý. Toxikum má vliv na kinetiku deaktivace draslíkového kanálu. Inhibuje jeho deaktivaci. Tento účinek je stále předmětem šetření.[1]

PTX 251D také zcela inhibuje aktivitu Ca2+-stimulováno ATPáza.[10] To má za následek snížené zpětné vychytávání Ca2+ a tedy vysokou koncentraci volného Ca2+ v organismu. To může souviset s potenciace a prodloužení z svalové záškuby způsobené inhibicí.[10]

Mechanismus biotransformace PTX 251D je stále neznámý.

Účinky

Pumiliotoxin je toxin nacházející se v jedovatých šipkových žabách (rod Dendrobates a Phyllobates). Ovlivňuje vápníkové kanály a interferuje se svalovou kontrakcí v srdci a kosterním svalu.

PTX 251D má několik efektů. Rychle vyvolává křeče a smrt myší a hmyzu (LD50 10 mg / kg a 150 ng / larvy).[1] Tyto křeče jsou výsledkem nekontrolovatelného narušení rovnováhy sodíku a draslíku v neurony. To je způsobeno inhibicí VGSC.

Působí také jako srdeční depresor a způsobuje srdeční zástavu. To lze vysvětlit jeho negativním účinkem na srdeční VGSC hNav1,5 / β1.[1]

Ačkoli není známo nic o tom, jak dobře PTX 251D proniká do mozku, kde vznikají křeče, pozorování křečí lze vysvětlit inhibicí VGPC.[1]

Léčba

Symptomatická léčba otravy PTX 251D zahrnuje snížení používání křečí karbamazepin. Tento lék se zaměřuje na postižené VGSC. Fenobarbital také vykazuje pozitivní účinky při interakci s postiženými Ca.2+ kanály. Mezi neúčinné léky patří diazepam a dizocilpin.[1]

Reference

  1. ^ A b C d E F G Vandendriessche T, Abdel-Mottaleb Y, Maertens C, Cuypers E, Sudau A, Nubbemeyer U a kol. (Březen 2008). „Modulace napěťově řízených kanálů Na + a K + pumiliotoxinem 251D:„ společný podnik “alkaloid z členovců a obojživelníků.“ Toxicon. 51 (3): 334–44. doi:10.1016 / j.toxicon.2007.10.011. PMID  18061227.
  2. ^ Mortari MR, Schwartz EN, Schwartz CA, Pires OR, Santos MM, Bloch C, Sebben A (březen 2004). „Hlavní alkaloidy z brazilské žáby dendrobatidae Epipedobates flavopictus: pumiliotoxin 251D, histrionicotoxin a dekahydrochinoliny“. Toxicon. 43 (3): 303–10. doi:10.1016 / j.toxicon.2004.01.001. PMID  15033329.
  3. ^ Mebs D, Maneyro R, Pogoda W (červenec 2007). "Další studie týkající se obsahu pumiliotoxinu 251D a hydrochinonu v kožní sekreci druhů Melanophryniscus (Anura, Bufonidae) z Uruguaye". Toxicon. 50 (1): 166–9. doi:10.1016 / j.toxicon.2007.02.017. PMID  17433395.
  4. ^ A b „Jedovatá žába - nejsmrtelnější žába na Zemi“. FactsList.net. Citováno 8. března 2016.
  5. ^ Weldon PJ, Kramer M, Gordon S, Spande TF, Daly JW (listopad 2006). „Běžný pumiliotoxin z jedovatých žab vykazuje enantioselektivní toxicitu proti komárům“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (47): 17818–21. doi:10.1073 / pnas.0608646103. PMID  17095598.
  6. ^ A b C d E Daly JW, Garraffo HM, Spande TF, Clark VC, Ma J, Ziffer H, Cover JF (září 2003). „Důkazy pro enantioselektivní pumiliotoxin 7-hydroxylázu u žab jedovatých dendrobatidů rodu Dendrobates“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 100 (19): 11092–7. doi:10.1073 / pnas.1834430100. PMID  12960405.
  7. ^ Saporito RA, Garraffo HM, Donnelly MA, Edwards AL, Longino JT, Daly JW (květen 2004). „Mravenci mravenců: Zdroj členovců pro pumiliotoxinové alkaloidy žab jedovatých dendrobatidů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (21): 8045–50. doi:10.1073 / pnas.0402365101. PMID  15128938.
  8. ^ Takada W, Sakata T, Shimano S, Enami Y, Mori N, Nishida R, Kuwahara Y (říjen 2005). „Scheloribatidní roztoči jako zdroj pumiliotoxinů u žab dendrobatidů“. Journal of Chemical Ecology. 31 (10): 2403–15. doi:10.1007 / s10886-005-7109-9. PMID  16195851.
  9. ^ "Toxiny". Svět žab. Citováno 8. března 2016.
  10. ^ A b Tamburini R, Albuquerque EX, Daly JW, Kauffman FC (září 1981). „Inhibice na vápníku závislé ATPázy ze sarkoplazmatického retikula novou třídou indolizidinových alkaloidů, pumiliotoxinů A, B a 251D“. Journal of Neurochemistry. 37 (3): 775–80. doi:10.1111 / j.1471-4159.1982.tb12554.x. PMID  6456330.