Resiniferatoxin - Resiniferatoxin

Resiniferatoxin
Resiniferatoxin.svg
Jména
Název IUPAC
[(1R,6R,13R,15R,17R) -13-benzyl-6-hydroxy-4,17-dimethyl-5-oxo-15- (prop-l-en-2-yl) -12,14,18-trioxapentacyklo [11.4.1.01,10.02,6.011,15] oktadeka-3,8-dien-8-yl] methyl-2- (4-hydroxy-3-methoxyfenyl) acetát
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
Pletivoresiniferatoxin
UNII
Vlastnosti
C37H40Ó9
Molární hmotnost628.718 g · mol−1
Hustota1,35 ± 0,1 g / cm3
nerozpustný
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu
Resiniferatoxin
TeploNad vrcholem (sloučenina je vysoce toxický nicméně)
Scovilleova stupnice16 000 000 000 SHU

Resiniferatoxin (RTX) je přirozeně se vyskytující chemikálie nacházející se v pryskyřici pryšec (Euphorbia resinifera ), kaktusovitá rostlina běžně se vyskytující v Maroko a v Euphorbia poissonii našel v severní Nigérie.[1] Je to silný funkční analog z kapsaicin, aktivní složka v chilli papričky.[2]

Biologická aktivita

Resiniferatoxin má skóre 16 miliard Tepelné jednotky Scoville, díky čemuž je čistý resiniferatoxin asi 500 až 1 000krát teplejší než čistý kapsaicin.[3][4] Resiniferatoxin se aktivuje přechodný vaniloidní receptor 1 (TRPV1) v subpopulaci primárních aferentní senzorické neurony zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho nocicepce, přenos fyziologický bolest.[5][6] TRPV1 je iontový kanál v plazmatické membráně senzorických neuronů a stimulace resiniferatoxinem způsobuje propustnost tohoto iontového kanálu pro kationty, zvláště vápník. Příliv kationtů způsobuje depolarizaci neuronu a přenášení signálů podobných těm, které by se přenášely, kdyby došlo k popálení nebo poškození inervované tkáně. Po této stimulaci následuje desenzibilizace a analgezie, částečně proto, že nervová zakončení umírají na přetížení vápníkem.[7][8]

Celková syntéza

Obrázek 1. Částečná syntéza derivátu resiniferatoxinu založená na metodě navržené skupinou Wender ze Stanford University. Tato částečná syntéza ukazuje, jak vytvořit páteř RTX se třemi kruhy

A celková syntéza (+) - resiniferatoxin byl dokončen Wender skupina v Stanfordská Univerzita v roce 1997.[9] Proces začíná výchozím materiálem 1,4-pentadien-3-olu a sestává z více než 25 významných kroků. Od roku 2007, to představovalo jedinou úplnou úplnou syntézu kteréhokoli člena skupiny daphnane rodina molekul.[10]

Jedním z hlavních úkolů při syntéze molekuly, jako je resiniferatoxin, je vytvoření tříkruhové páteře struktury. Wenderova skupina dokázala vytvořit první kruh struktury první syntetizací struktury 1 na obrázku 1. Redukcí ketonu struktury 1 následovanou oxidací furanového jádra m-CPBA a převedením výsledné hydroxyskupiny na oxyacetát lze získat strukturu 2. Struktura 2 obsahuje první prsten struktury se třemi kruhy RTX. Při zahřátí reaguje cyklopodáním oxidopyrylia DBU v acetonitril k vytvoření struktury 4 prostřednictvím meziproduktu 3. K vytvoření struktury 5 ze struktury 4 je zapotřebí několik kroků syntézy, přičemž hlavním cílem je umístění allylický větev sedmičlenného kruhu v a trans konformace. Jakmile je této konformace dosaženo, může nastat zirkonocenem zprostředkovaná cyklizace struktury 5 a oxidace výsledné hydroxyskupiny s TPAP získá Strukturu 6. Struktura 6 obsahuje všechny tři kruhy páteře RTX a poté ji lze převést na resiniferatoxin pomocí dalších syntetických kroků připojujících požadované funkční skupiny.[9]

Alternativní přístup k syntéze páteře se třemi kruhy využívá radikálních reakcí k vytvoření prvního a třetího kruhu v jednom kroku, po kterém následuje vytvoření zbývajícího kruhu. Bylo navrženo Inoue skupina Tokijská univerzita.[11]

Toxicita

Resiniferatoxin je poměrně toxický a může způsobit chemické popáleniny v malém množství. Primárním účinkem resiniferatoxinu je aktivace senzorických neuronů odpovědných za vnímání bolesti. V současné době je to nejúčinnější známý agonista TRPV1 s ~ 500x vyšší vazebnou afinitou pro TRPV1 než kapsaicin, aktivní složka v feferonkách, jako jsou ty, které vyrábí Capsicum annuum. Pokusy na zvířatech na potkanech naznačují, že požití 1,672 g u lidí může být smrtelné nebo způsobit vážné poškození zdraví.[12][13] Při perorálním podání způsobuje silnou pálivou bolest v sub-mikrogramech (méně než 1/1 000 000. Gramu).

Výzkum

Sorrento Therapeutics vyvíjí RTX jako prostředek k úlevě od bolesti pro pokročilé formy rakovina.[14][15]

Nervové desenzibilizační vlastnosti RTX se kdysi považovaly za užitečné při léčbě hyperaktivní močový měchýř (OAB) tím, že brání močovému měchýři přenášet „pocity naléhavosti“ do mozku, podobně jako mohou zabránit nervům v přenosu signálů bolesti; RTX nikdy neobdržel FDA schválení pro toto použití.[4] RTX byl také dříve zkoumán jako léčba intersticiální cystitida, rýma a celoživotní předčasná ejakulace (PE).[15]

Viz také

Reference

  1. ^ Euphorbia poissonii v BoDD - databáze botanické dermatologie
  2. ^ Christopher S. J. Walpole; et al. (1996). "Podobnosti a rozdíly ve strukturně-aktivních vztazích kapsaicinu a analogů resiniferatoxinu". J. Med. Chem. 39 (15): 2939–2952. doi:10.1021 / jm960139d. PMID  8709128.
  3. ^ National Institutes of Health, Clinical Center Department of Perioperative Medicine Studie na potkanech ukazuje, že chemikálie z rostliny podobné kaktusu slibuje potlačení chirurgické bolesti, zatímco dotek a koordinace zůstávají beze změny Novinka 21. prosince 2017, vyvolána 28. února 2018.
  4. ^ A b Ellsworth, Pamela; Wein, Alan J. (2009). Otázky a odpovědi týkající se hyperaktivního močového měchýře. Jones & Bartlett Learning. 97–100. ISBN  978-1449631130.
  5. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1989). „Resiniferatoxin, diterpen související s forbolem, působí jako ultrapotentní analog kapsaicinu, dráždivé složky v červeném pepři“. Neurovědy. 30 (2): 515–520. doi:10.1016/0306-4522(89)90269-8. PMID  2747924. S2CID  24829016.
  6. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1990). „Resiniferatoxin a jeho analogy poskytují nový pohled na farmakologii vanilloidního (kapsaicinového) receptoru“. Life Sci. 47 (16): 1399–1408. doi:10.1016 / 0024-3205 (90) 90518-V. PMID  2174484.
  7. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1992). "Ztráta vaniloidního receptoru u potkaních senzorických ganglií spojená s dlouhodobou desenzibilizací na pryskyřičníkatoxin". Neurosci. Lett. 140 (1): 51–54. doi:10.1016/0304-3940(92)90679-2. PMID  1407700. S2CID  9429182.
  8. ^ Olah Z, et al. (2001). „Ligandem indukované dynamické změny membrány a delece buněk udělená vanilloidním receptorem 1“. J. Biol. Chem. 276 (14): 11021–11030. doi:10,1074 / jbc.M008392200. hdl:2437/104771. PMID  11124944.
  9. ^ A b Wender, P.A .; Jesudason, Cynthia D .; Nakahira, Hiroyuki; Tamura, Norikazu; Tebbe, Anne Louise; Ueno, Yoshihide (1997). „První syntéza Daphnane Diterpene: Enantiokontrolovaná celková syntéza (+) - resiniferatoxinu“. J. Am. Chem. Soc. 119 (52): 12976–12977. doi:10.1021 / ja972279y.
  10. ^ Seiple, I.B. (17. března 2007). „Daphnane, Tigliane, Ingenane a Lathyrane Diterpenes“ (PDF). scripps.edu.
  11. ^ „Resiniferatoxin - radikální přístup - blog o chemických vědách“. blogs.rsc.org.
  12. ^ „Bezpečnostní list materiálu pro resiniferatoxin, 2009“ (PDF).
  13. ^ Nair AB, Jacob S (2016). „Jednoduchý praktický průvodce pro převod dávky mezi zvířaty a člověkem“. J Basic Clin Pharm. 7 (2): 27–31. doi:10.4103/0976-0105.177703. PMC  4804402. PMID  27057123.
  14. ^ Brown, D.C. (2016). „Resiniferatoxin: Vývoj„ molekulárního skalpelu “pro úlevu od chronické bolesti“. Léčiva. 9 (3): 47. doi:10,3390 / ph9030047. PMC  5039500. PMID  27529257.
  15. ^ A b "Resiniferatoxin - Sorrento Therapeutics - AdisInsight". adisinsight.springer.com. 2019-01-24.

externí odkazy