Dusíkatá hořčice - Nitrogen mustard



Dusíkaté hořčice jsou cytotoxický organické sloučeniny s chlorethylaminem (Cl (CH2)2NR2) funkční skupina.[1] Ačkoli původně vyráběny jako chemická válka agenti,[2][3] byli prvními chemoterapeutiky pro léčbu rakoviny.[4] Dusíkaté yperity jsou nespecifická DNA alkylační činidla.
Chemická válka
Během druhé světové války byly na dusíku studovány dusíkaté yperity Lékařská fakulta Yale podle Alfred Gilman a Louis Goodman a klasifikovali klinické studie dusíkatých yperitů u lidí na léčbu lymfom byla zahájena v prosinci 1942.[5] Také během druhé světové války došlo k incidentu během nálet na italské Bari, vedlo k uvolnění hořčičného plynu, které zasáhlo několik stovek vojáků a civilistů.[6] Lékařské vyšetření přeživších ukázalo snížený počet lymfocytů.[7] Po skončení druhé světové války se incident v Bari a studie skupiny Yale nakonec sblížily a vyvolaly hledání dalších podobných sloučenin. Vzhledem k jeho použití v předchozích studiích se dusíková hořčice známá jako „HN2“ stala první chemoterapie lék Mustine.
Dusíkaté hořčice nesouvisí s hořčice nebo jeho štiplavá podstata, allylisothiokyanát; název pochází z pronikavého pachu chemických chemických přípravků.[8]
Příklady
Dusičná hořčice mustine (HN2), se již ve své původní IV formulaci běžně nepoužívá kvůli nadměrné toxicitě. Mezi další vyvinuté dusíkaté yperity patří cyklofosfamid, chlorambucil, uramustin, melfalan, a bendamustin.[9] Bendamustin se nedávno znovu ukázala jako životaschopná chemoterapeutická léčba.[10]
Dusíkaté yperity, které lze použít pro účely chemické války, jsou přísně regulovány. Jejich označení zbraní je:[11]
Nor-hořčice může být použita při syntéze piperazinových léků. Například, mazapertin, aripiprazol & fluanison. Canfosfamid byl také vyroben z normard.
Byly také připraveny některé dusíkaté yperity opiátů, i když o nich není známo, že jsou antineoplastické. Mezi příklady patří Chlornaltrexamin a Chloroxymorfamin.
Mechanismus účinku
Dusíkaté yperity (NM) tvoří cyklické aminiové ionty (aziridinium kruhy) intramolekulárním vytěsněním chloridu aminovým dusíkem. Tato aziridiniová skupina poté alkyluje DNA, jakmile je napadena N-7 nukleofilním centrem na guaninové bázi. Druhý útok po vytěsnění druhého chloru tvoří druhý alkylační krok, který má za následek vytvoření mezivláknových příčných vazeb (ICL), jak se ukázalo na počátku 60. let. V té době se navrhovalo, aby ICL byly tvořeny mezi atomem N-7 zbytku guaninu v sekvenci 5’-d (GC).[12][13] Později bylo jasně prokázáno, že NM tvoří 1,3 ICL v sekvenci 5’-d (GNC).[14][15][16][17]
Silný cytotoxický účinek způsobený tvorbou ICL je to, co dělá z NM účinnou chemoterapeutickou látku. Jiné sloučeniny používané při chemoterapii rakoviny, které mají schopnost tvořit ICL, jsou cisplatina, mitomycin C., karmustin, a psoralen.[18] Tyto druhy lézí účinně nutí buňku podstoupit apoptózu prostřednictvím p53, protein, který skenuje genom kvůli defektům. Všimněte si, že samotné alkylační poškození není cytotoxické a přímo nezpůsobuje buněčnou smrt.
Bezpečnost
Dusíkaté yperity jsou silné a vytrvalé blistrové látky. HN1, HN2, HN3 jsou proto klasifikovány jako Seznam látek 1 v rámci Úmluva o chemických zbraních.[19] Výroba a použití jsou proto silně omezeny.[20]
Další čtení
- Lékařská fakulta Stanfordské univerzity (2013). „Aktuální dusíkatá hořčice (Mustargen)“. stanford.edu.
- University of California, Los Angeles (2002). "Brassica alba nebo Sinapis nigra". ucla.edu.
Reference
- ^ https://goldbook.iupac.org/terms/view/M04071
- ^ Dusík hořčičný plyn bylo během roku shromažďováno několika národy Druhá světová válka, ale nikdy nebyl použit v boji.Daniel C. Keyes; Jonathan L. Burstein; Richard B. Schwartz; Raymond E. Swienton (2004). Lékařská reakce na terorismus: připravenost a klinická praxe. Lippincott Williams & Wilkins. str. 16. ISBN 978-0781749862 - přes books.google.com.
- ^ Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (4. dubna 2013). „Fakta o dusíkatých hořčicích“. cdc.gov. Archivovány od originál 3. září 2013. Citováno 12. září 2013.
- ^ Chabner, Bruce A .; Roberts, Thomas G. (2005). „Chemoterapie a válka proti rakovině“. Nature Reviews Cancer. 5 (1): 65–72. doi:10.1038 / nrc1529. PMID 15630416. S2CID 205467419.
- ^ Gilman A (květen 1963). "Počáteční klinické hodnocení dusíkaté hořčice". Dopoledne. J. Surg. 105 (5): 574–8. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID 13947966.
- ^ Jules Hirsch, MD; Journal of the American Medical Association (2006). „Výročí chemoterapie rakoviny“. jamanetwork.com. 1, 518.
- ^ Hirsch J (září 2006). „Výročí chemoterapie rakoviny“. JAMA. 296 (12): 1518–20. doi:10.1001 / jama.296.12.1518. PMID 17003400.
- ^ Ghorani-Azam, Adel; Balali-Mood, Mahdi (1. prosince 2015). „Klinická farmakologie a toxikologie sloučenin hořčice“. Základní a klinická toxikologie sloučenin hořčice. Springer. str. 64. ISBN 9783319238746. Citováno 12. března 2019 - prostřednictvím Knih Google.
- ^ Mattes, W. B .; Hartley, J. A .; Kohn, K. W. (1986). „DNA sekvenční selektivita guaninu – N7 alkylace dusíkovými yperity“. Výzkum nukleových kyselin. 14 (7): 2971–2987. doi:10.1093 / nar / 14.7.2971. PMC 339715. PMID 3960738.
- ^ Cheson BD, Rummel MJ (březen 2009). „Bendamustin: znovuzrození staré drogy“. J. Clin. Oncol. 27 (9): 1492–501. doi:10.1200 / JCO.2008.18.7252. PMID 19224851.
- ^ University of Durham. „ROZVRH 1 CHEMIKÁLIE“ (PDF). dur.ac.uk.
- ^ Geiduschek EP (červenec 1961). ""Reverzibilní „DNA“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 47 (7): 950–5. Bibcode:1961PNAS ... 47..950G. doi:10.1073 / pnas.47.7.950. PMC 221307. PMID 13704192.
- ^ Brookes P, Lawley PD (září 1961). „Reakce mono- a di-funkčních alkylačních činidel s nukleovými kyselinami“. Biochem. J. 80 (3): 496–503. doi:10.1042 / bj0800496. PMC 1243259. PMID 16748923.
- ^ Millard JT, Raucher S, Hopkins PB (1990). „Mechlorethamine Cross Links Deoxyguanosine Residues at 5'-GNC Sequences in Duplex DNA Fragments“. Journal of the American Chemical Society. 112 (6): 2459–60. doi:10.1021 / ja00162a079.
- ^ Rink SM, Solomon MS, Taylor MJ, Rajur SB, McLaughlin LW, Hopkins PB (1993). „Kovalentní struktura nitroděložní křížové vazby indukované dusíkovou hořčicí: vazba N7 na N7 deoxyguanosinových zbytků v duplexní sekvenci 5'-d (GNC)“. Journal of the American Chemical Society. 115 (7): 2551–7. doi:10.1021 / ja00060a001.
- ^ Dong Q, Barsky D, Colvin ME a kol. (Prosinec 1995). „Strukturální základ pro síťové propojení mezi vlákny DNA indukované fosforamidovou hořčicí v 5'-d (GAC)“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 (26): 12170–4. Bibcode:1995PNAS ... 9212170D. doi:10.1073 / pnas.92.26.12170. PMC 40318. PMID 8618865.
- ^ Bauer GB, Povirk LF (březen 1997). "Specifičnost a kinetika mezivláknové a intrastrandové bifunkční alkylace dusíkovými yperity v sekvenci G-G-C". Nucleic Acids Res. 25 (6): 1211–8. doi:10.1093 / nar / 25.6.1211. PMC 146567. PMID 9092631.
- ^ Guainazzi, A .; Schärer, O. D. (2010). „Použití syntetických DNA meziřetězcových vazeb k objasnění opravných cest a identifikaci nových terapeutických cílů pro chemoterapii rakoviny“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 67 (21): 3683–3697. doi:10.1007 / s00018-010-0492-6. PMC 3732395. PMID 20730555.
- ^ Organizace pro zákaz chemických zbraní. „Úmluva o chemických zbraních: Příloha 1 Toxické chemikálie“. opcw.org. Archivovány od originál dne 07.06.2013.
- ^ Ministerstvo zahraničí Spojených států, Bureau of Arms Control, Verification and Compliance; Ministerstvo obchodu Spojených států, Bureau of Industry and Security (Květen 2004). „Úvod do průmyslového provádění Úmluvy o chemických zbraních“ (PDF). cwc.gov. Archivovány od originál (PDF) dne 2013-10-20. Citováno 2013-09-12.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)