Toxin záškrtu - Diphtheria toxin

toxický prekurzor toxinu záškrtu
PDB 1xdt EBI.jpg
komplex toxinu záškrtu a epidermálního růstového faktoru vázajícího heparin
Identifikátory
OrganismusCorynebacterium diphtheriae
Symboltox
Entrez2650491
RefSeq (Prot)NP_938615
UniProtP00587
Další údaje
EC číslo2.4.2.36
Chromozómgenom: 0,19 - 0,19 Mb
Difterický toxin, doména C.
Identifikátory
SymbolZáškrt_C
PfamPF02763
Pfam klanCL0084
InterProIPR022406
SCOP21ddt / Rozsah / SUPFAM
TCDB1.C.7
Difterický toxin, T doména
Identifikátory
SymbolZáškrt_T
PfamPF02764
InterProIPR022405
SCOP21ddt / Rozsah / SUPFAM
TCDB1.C.7
Toxin záškrtu, doména R.
Identifikátory
SymbolDiphtheria_R
PfamPF01324
InterProIPR022404
SCOP21ddt / Rozsah / SUPFAM
TCDB1.C.7

Toxin záškrtu je exotoxin vylučuje Corynebacterium, patogenní bakterie to způsobuje záškrt. Toxin gen je kódován a prorok (A virus který se vložil do genomu hostitelské bakterie).[1] The toxin způsobuje onemocnění u lidí tím, že získává vstup do buněčné cytoplazmy a inhibuje syntézu proteinů.[2]

Struktura

Difterický toxin je jediný polypeptid řetězec 535 aminokyselin sestávající ze dvou podjednotky propojeno uživatelem disulfidové můstky, známý jako A-B toxin. Vazba na buněčný povrch podjednotky B (méně stabilní ze dvou podjednotek) umožňuje podjednotce A (stabilnější část proteinu) proniknout hostitelská buňka.[3]

The Krystalická struktura toxinu záškrtu homodimer byla stanovena na 2,5 Ångstrom rozlišení. The struktura odhaluje tvar Y. molekula skládající se ze tří domén. Fragment A obsahuje katalytické C doména a fragment B se skládá z T a R domén:[4]

Mechanismus

Difthamid
  1. zpracovává se
    1. Oblast vůdce je štěpena během sekrece.
    2. Proteolytické škrábání odděluje podjednotky A a B, které zůstávají spojeny disulfidovými vazbami, dokud nedosáhnou cytosolu.
  2. Toxin se váže na prekurzor epidermálního růstového faktoru vázajícího se na heparin (HB-EGF).
  3. Komplex podléhá endocytóze hostitelskou buňkou.
  4. Okyselení uvnitř endozomu indukuje translokaci podjednotky A do cytosolu.
    1. Disulfidové vazby jsou rozbité.
    2. B podjednotka zůstává v endosomu jako pór.
  5. A podjednotka ADP-ribosyláty hostitele eEF-2. eEF-2 je vyžadován pro syntézu proteinů; když je inaktivován, hostitel nemůže vytvářet bílkoviny a tak umírá.

Difterický toxin má stejný mechanismus účinku jako enzym NAD (+) - difthamid ADP-ribosyltransferáza (ES 2.4.2.36 ). Katalyzuje přenos NAD+ na difthamidový zbytek v eEF-2 a deaktivuje tento protein. Činí tak ADP-ribosylace neobvyklé aminokyselina difthamid. Tímto způsobem funguje jako RNA translační inhibitor. Katalyzovaná reakce je následující:

NAD+ + peptid difthamid nikotinamid + peptid N- (ADP-D-ribosyl) difthamid.

The exotoxin A z Pseudomonas aeruginosa používá podobný mechanismus působení.

Smrtící dávka a účinky

Toxin záškrtu je mimořádně účinný.[3] The smrtelná dávka pro člověka je asi 0,1 μg toxinu na kg tělesné hmotnosti. Smrt nastává skrz nekróza z srdce a játra.[9] Toxin difterie je také spojován s rozvojem myokarditidy. Myokarditida sekundární k toxinu záškrtu je považována za jedno z největších rizik pro neimunizované děti.

Dějiny

Toxin záškrtu objevil v roce 1888 Émile Roux a Alexandre Yersin. V roce 1890 Emil Adolf von Behring vyvinul anti-toxin založený na krvi koní imunizovaných oslabenými bakteriemi.[10] V roce 1951 Freeman zjistil, že gen toxinu nebyl kódován na bakteriálním chromozomu, ale pomocí a lysogenní fág infikování všech toxigenních kmenů.[11][12][13]

Klinické použití

Droga denileukin diftitox používá toxin záškrtu jako antineoplastický činidlo.

Resimmune je imunotoxin to je v klinických studiích v Kožní T buněčný lymfom pacientů. Využívá toxin záškrtu (zkrácený vazebnou doménou pro buňky) spojený s protilátkou proti CD3ε (UCHT1). {[14]

Výzkum

Podobně jako jiné toxiny A-B je difterický toxin zběhlý v transportu exogenních proteinů přes buněčné membrány savců, které jsou obvykle nepropustné pro velké proteiny. Tuto jedinečnou schopnost lze využít k dodání terapeutických proteinů namísto katalytické domény toxinu.[15][16]

Tento toxin byl také použit při neurovědeckém a rakovinovém výzkumu k odstranění specifických populací buněk, které exprimují receptor toxinu záškrtu (heparin vázající růstový faktor podobný EGF ). Podávání toxinu do organismu, který tento receptor přirozeně neexprimuje (např. Myši), povede k selektivní ablaci buněčné populace, která jej exprimuje.[17][18]

Reference

  1. ^ TABULKA 1. Vlastnosti bakteriální virulence změněné bakteriofágy z Wagner PL, Waldor MK (srpen 2002). "Bakteriofágová kontrola bakteriální virulence". Infekce a imunita. 70 (8): 3985–93. doi:10.1128 / IAI.70.8.3985-3993.2002. PMC  128183. PMID  12117903.
  2. ^ Bell CE, Eisenberg D (leden 1996). "Krystalová struktura toxinu záškrtu navázaného na nikotinamid adenin dinukleotid". Biochemie. 35 (4): 1137–49. doi:10.1021 / bi9520848. PMID  8573568.
  3. ^ A b Murphy JR (1996). "Corynebacterium Diphtheriae: Produkce toxinů záškrtu ". In Baron S, et al. (eds.). Lékařská mikrobiologie (4. vydání). Galveston, Texas: Univ. lékařské pobočky v Texasu. ISBN  978-0-9631172-1-2. PMID  21413281.
  4. ^ Choe S, Bennett MJ, Fujii G, Curmi PM, Kantardjieff KA, Collier RJ, Eisenberg D (květen 1992). "Krystalová struktura toxinu záškrtu". Příroda. 357 (6375): 216–22. Bibcode:1992 Natur.357..216C. doi:10.1038 / 357216a0. PMID  1589020. S2CID  4264277.
  5. ^ A b Bell CE, Eisenberg D (leden 1997). "Krystalová struktura toxinu záškrtu bez nukleotidů". Biochemie. 36 (3): 481–8. CiteSeerX  10.1.1.432.7047. doi:10.1021 / bi962214s. PMID  9012663.
  6. ^ A b C Bennett MJ, Eisenberg D (září 1994). „Rafinovaná struktura monomerního difterického toxinu při rozlišení 2,3 A“. Věda o bílkovinách. 3 (9): 1464–75. doi:10.1002 / pro.5560030912. PMC  2142954. PMID  7833808.
  7. ^ A b C Bell CE, Eisenberg D (leden 1996). "Krystalová struktura toxinu záškrtu navázaného na nikotinamid adenin dinukleotid". Biochemie. 35 (4): 1137–49. doi:10.1021 / bi9520848. PMID  8573568.
  8. ^ Bennett MJ, Choe S, Eisenberg D (září 1994). „Rafinovaná struktura toxinu dimerního záškrtu při rozlišení 2,0 A“. Věda o bílkovinách. 3 (9): 1444–63. doi:10.1002 / pro.5560030911. PMC  2142933. PMID  7833807.
  9. ^ Pappenheimer AM (1977). „Difterický toxin“. Roční přehled biochemie. 46 (1): 69–94. doi:10.1146 / annurev.bi.46.070177.000441. PMID  20040.
  10. ^ Enke U (2015). „125 Jahre Diphtherieheilserum: Das Behring'sche Gold“ [125 let léčivého séra proti záškrtu: Behringovo zlato]. Deutsches Ärzteblatt (v němčině). 112 (49): A-2088.
  11. ^ Freeman VJ (červen 1951). „Studie virulence bakteriofágem infikovaných kmenů Corynebacterium diphtheriae“. Journal of Bacteriology. 61 (6): 675–88. doi:10.1128 / JB.61.6.675-688.1951. PMC  386063. PMID  14850426.
  12. ^ Freeman VJ, Morse IU (březen 1952). „Další pozorování ke změně virulence bakteriofágem infikovaných virulentních kmenů Corynebacterium diphtheria“. Journal of Bacteriology. 63 (3): 407–14. doi:10.1128 / JB.63.3.407-414.1952. PMC  169283. PMID  14927573.
  13. ^ Záškrt z Todarova online učebnice bakteriologie, Kenneth Todar 2009. Přístup k 8. září 2010.
  14. ^ Woo JH, Lee YJ, Neville DM, Frankel AE (2010). „Farmakologie anti-CD3 difterického imunotoxinu ve studiích s CD3 pozitivními T-buněčnými lymfomy“. Imunoterapie rakoviny. Metody v molekulární biologii. 651. str. 157–75. doi:10.1007/978-1-60761-786-0_10. ISBN  978-1-60761-785-3. PMID  20686966.
  15. ^ Auger A, Park M, Nitschke F, Minassian LM, Beilhartz GL, Minassian BA, Melnyk RA (srpen 2015). „Efektivní dodávka strukturně různorodého nákladu bílkovin do savčích buněk bakteriálním toxinem“. Molekulární farmaceutika. 12 (8): 2962–71. doi:10.1021 / acs.molpharmaceut. 5b00233. PMID  26103531.
  16. ^ Beilhartz GL, Sugiman-Marangos SN, Melnyk RA (říjen 2017). "Úprava bakteriálních toxinů pro intracelulární dodávku terapeutických proteinů". Biochemická farmakologie. 142: 13–20. doi:10.1016 / j.bcp.2017.04.009. PMID  28408344. S2CID  6212879.
  17. ^ Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Hsiang HL, Buch T, Waisman A a kol. (Březen 2009). "Selektivní vymazání paměti strachu". Věda. 323 (5920): 1492–6. Bibcode:2009Sci ... 323.1492H. doi:10.1126 / science.1164139. PMID  19286560. S2CID  1257448.
  18. ^ Tammela T, Sage J (2020). „Zkoumání heterogenity nádorů u myších modelů“. Roční přehled biologie rakoviny. 4: 99–119. doi:10.1146 / annurev-cancerbio-030419-033413.

externí odkazy

Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR022406
Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR022405
Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR022404