Swainsonin - Swainsonine

Swainsonin
Swainsonine Formula V.1.svg
Jména
Název IUPAC
(1S,2R,8R, 8aR) -1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahydroindolizin-1,2,8-triol
Ostatní jména
Tridolgosir
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
Informační karta ECHA100.123.531 Upravte to na Wikidata
KEGG
UNII
Vlastnosti
C8H15NÓ3
Molární hmotnost173.2
Bod tání 143 až 144 ° C (289 až 291 ° F; 416 až 417 K)
10 mg / 1 ml
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Swainsonin je indolizidin alkaloid. Je to silný inhibitor z Golgi alfa-manosidáza II, an imunomodulátor a potenciál chemoterapie lék.[1] Jako toxin v locoweed (pravděpodobně jeho primární toxin[2]) je také významnou příčinou hospodářských ztrát v hospodářská zvířata průmyslová odvětví, zejména v Severní Americe.

Farmakologie

Swainsonin inhibuje glykosidové hydrolázy konkrétně N-vázaná glykosylace. Narušení Golgiho alfa-manosidázy II swainsoninem indukuje hybridní typ glykany. Tyto glykany mají jádro Man5GlcNAc2 se zpracováním na 3 rameni, které se podobá takzvaným glykanům komplexního typu.

Farmakologické vlastnosti tohoto přípravku nebyly plně prozkoumány.

Zdroje

Může být vyroben z celková syntéza také.

Plísňové zdroje
RodinaHouby
ClavicipitaceaeMetarhizium anisopliae

[3]

Rostlinné zdroje
RodinaRostliny
FabaceaeA. earlei, A. mollissimus, A. pubentissimus, A. lentiginóza, A. wootoni, A. nothoxys, A. tephrodes, A. humistratus.
Svlačec obecnýIpomoea Carnea.

[4]

Biosyntéza

U houby byla zkoumána biosyntéza swainsoninu Rhizoctonia leguminicola, a zpočátku zahrnuje převod lysin do kyselina pipekolová. The pyrrolidin kruh se poté vytvoří zadržením atomu uhlíku v pipecolate karboxyl skupina, stejně jako vazba dvou dalších atomů uhlíku z obou acetát nebo malonát za vzniku pipekolylacetátu. Retence karboxylového uhlíku je pozoruhodná, protože se normálně ztrácí v biosyntéze většiny ostatních alkaloidů.[5]

Schéma biosyntézy swainsoninu

Výsledný oxoindolizidin se poté redukuje na (1R, 8aS) - 1-hydroxyindolizidin, který je následně hydroxylovaný na atomu uhlíku C2, čímž se získá 1,2-dihydroxyindolizidin. Nakonec se zavede 8-hydroxylová skupina epimerizací na C-8a, čímž se získá swainsonin. Schneider a kol. navrhli, že k oxidaci dochází na C-8a za vzniku iminiový ion. Redukce z β tváře by pak poskytla R konfiguraci swainsoninu, na rozdíl od S konfigurace z slaframin, další indolizidinový alkaloid, jehož biosyntéza je podobná biosyntéze swainsoninu během první poloviny dráhy a je také uvedena výše vedle biologie swainsoninu. Případ, kdy dochází k oxidaci a redukci, pokud jde o zavedení hydroxylových skupin v polohách C2 a C8, je stále předmětem šetření.[5]

Biosyntetická dráha swainsoninu byla také zkoumána v Diablo locoweed. Prostřednictvím detekce (1,8-trans) -1-hydroxyindolizidin a (1,8-trans-1,2-cis) -1,2-dihydroxyindolizidin - dva prekurzory swainsoninu v dráze houby - ve výhoncích rostliny, Harris a kol. navrhl, že biosyntetická cesta swainsoninu v locoweed je téměř identická s cestou houby.[5]

Ztráty hospodářských zvířat

Protože chronický opojení Swainsonin způsobuje různé neurologické poruchy v hospodářská zvířata,[6] tyto druhy rostlin jsou souhrnně označovány jako locoweeds. Mezi další účinky intoxikace patří snížená chuť k jídlu a následný snížený růst u mladých zvířat a ztráta hmotnosti u dospělých a zastavení reprodukce (ztráta libida, ztráta plodnosti a potrat).[7]

Potenciální použití

Swainsonin má potenciál pro léčbu rakoviny, jako je gliom[8] a karcinom žaludku.[9] Fáze II klinické hodnocení GD0039 (hydrochloridová sůl swainsoninu) u 17 pacientů s renální karcinom odradilo.[10] Aktivita swainsoninu proti nádorům je přičítána jeho stimulaci makrofágy.[11]

Swainsonin má také potenciální použití jako adjuvans pro protinádorová léčiva a jiné používané terapie. U myší snižuje swainsonin toxicitu doxorubicin, což naznačuje, že swainsonin může umožnit použití vyšších dávek doxorubicinu.[12][13] Swainsonin může podporovat obnovu kostní dřeň poškozeny některými typy léčby rakoviny.[14][15]

Molekulární mechanismus

Inhibiční účinek swainsoninu na Golgi manosidáza II (GMII) bylo navrženo kvůli jeho schopnosti vázat se ve vazebné kapse GMII podobným způsobem jako přirozený substrát GMII v přechodném stavu.[16] Později se ukázalo, že vazebný vzor molekuly swainsoninu se podobá vzorci vazby Michaelis komplex manosy a pouze protonovaná, nábojově pozitivní molekula swainsoninu se váže ve svém přechodném stavu podobně na substrát.[17] Skutečný stav, ve kterém se swainsonin váže na mannosidázu, zůstává neurčený a je s největší pravděpodobností závislý na pH, při kterém enzym pracuje.[17]

Viz také

Reference

  1. ^ „NCATS Inxight: Drogy“. drogy.ncats.io. Citováno 2020-01-22.
  2. ^ Stegelmeier BL, Molyneux RJ, Elbein AD, James LF (květen 1995). "Léze locoweed (Astragalus mollissimus), swainsoninu a kastanosperminu u potkanů". Veterinární patologie. 32 (3): 289–98. doi:10.1177/030098589503200311. PMID  7604496.
  3. ^ Sim, Kim Lan; Perry, David (1. září 1995). „Produkce swainsoninu metodou Metarhizium anisopliae stanovená pomocí enzymatického testu“. Mykologický výzkum. 99 (9): 1078–1082. doi:10.1016 / S0953-7562 (09) 80776-4.
  4. ^ Gardner, DR; Cook, D (2016). „Analýza swainsoninu a N-oxidu swainsoninu jako trimethylsilylových derivátů kapalnou chromatografií - hmotnostní spektrometrií a jejich relativním výskytem u rostlin toxických pro hospodářská zvířata“. J Agric Food Chem. 64 (31): 6156–62. doi:10.1021 / acs.jafc.6b02390. PMID  27436221.
  5. ^ A b C Harris, Constance M .; Bruce C. Campbell; Russell J. Molyneux; Thomas M. Harris (1988). „Biosyntéza swainsoninu v lombuli diablo (Astragalus oxyphyrus)“. Čtyřstěn dopisy. 29 (38): 4815–4818. doi:10.1016 / S0040-4039 (00) 80616-4. uzavřený přístup
  6. ^ „DARLING PEA“. The Sydney Morning Herald. Národní knihovna Austrálie. 14. května 1897. str. 5. Citováno 16. května 2014.
  7. ^ Panter KE, James LF, Stegelmeier BL, Ralphs MH, Pfister JA (únor 1999). "Locoweeds: účinky na reprodukci hospodářských zvířat". Journal of Natural Toxins. 8 (1): 53–62. PMID  10091128.
  8. ^ Sun JY, Yang H, Miao S, Li JP, Wang SW, Zhu MZ, Xie YH, Wang JB, Liu Z, Yang Q (květen 2009). "Supresivní účinky swainsoninu na C6 gliomové buňky in vitro a in vivo". Fytomedicin. 16 (11): 1070–4. doi:10.1016 / j.phymed.2009.02.012. PMID  19427771.
  9. ^ Sun JY, Zhu MZ, Wang SW, Miao S, Xie YH, Wang JB (květen 2007). "Inhibice růstu lidského karcinomu žaludku in vivo a in vitro pomocí swainsoninu". Fytomedicin. 14 (5): 353–9. doi:10.1016 / j.phymed.2006.08.003. PMID  17097281.
  10. ^ Shaheen PE, Stadler W, Elson P, Knox J, Winquist E, Bukowski RM (prosinec 2005). „Fáze II studie účinnosti a bezpečnosti perorálního GD0039 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem ledvinových buněk“. Investigational New Drugs. 23 (6): 577–81. doi:10.1007 / s10637-005-0793-z. PMID  16034517.
  11. ^ Das PC, Roberts JD, White SL, Olden K (1995). "Aktivace rezidentních tkáňově specifických makrofágů pomocí swainsoninu". Onkologický výzkum. 7 (9): 425–33. PMID  8835286.
  12. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (listopad 2003). „Myši naplněné swainsoninem jsou chráněny proti letalitě vyvolané doxorubicinem“. Buněčná a molekulární biologie (Noisy-le-Grand, Francie). 49 (7): 1089–99. PMID  14682391.
  13. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Green WR, Griffin WM, Sridhar R (listopad 2003). „Společné podávání swainsoninu a doxorubicinu tlumí doxorubicinem indukovanou letalitu u myší“. Buněčná a molekulární biologie (Noisy-le-Grand, Francie). 49 (7): 1037–48. PMID  14682385.
  14. ^ Oredipe OA, Furbert-Harris PM, Laniyan I, Griffin WM, Sridhar R (říjen 2003). "Meze stimulace proliferace a diferenciace buněk kostní dřeně myší léčených swainsoninem". Mezinárodní imunofarmakologie. 3 (10–11): 1537–47. doi:10.1016 / S1567-5769 (03) 00186-3. PMID  12946451.
  15. ^ Klein JL, Roberts JD, George MD, Kurtzberg J, Breton P, Chermann JC, Olden K (duben 1999). „Swainsonin chrání myší i lidský hematopoetický systém před chemoterapeutickou toxicitou“. British Journal of Cancer. 80 (1–2): 87–95. doi:10.1038 / sj.bjc.6690326. PMC  2363022. PMID  10389983.
  16. ^ Petersen, Luis; Ardèvol, Albert; Rovira, Carme; Reilly, Peter J. (23. června 2010). „Molekulární mechanismus kroku glykosylace katalyzovaný Golgi α-manosidázou II: Metadynamický výzkum QM / MM“. Journal of the American Chemical Society. 132 (24): 8291–8300. doi:10.1021 / ja909249u. PMID  20504027.
  17. ^ A b Sladek, V .; Kóňa, J .; Tokiwa, H. (2017). „In silico analysis of interaction pattern switching in ligand ⋯ receptor binding in Golgi α-mannosidase II indukovaná protonovanými stavy inhibitorů“. Fyzikální chemie Chemická fyzika. 19 (19): 12527–12537. Bibcode:2017PCCP ... 1912527S. doi:10.1039 / c7cp01200d. PMID  28470253.