Chlormethine - Chlormethine
![]() | |
![]() | |
Jména | |
---|---|
Preferovaný název IUPAC 2-chlor-N- (2-chlorethyl) -N-methylethan-l-amin | |
Ostatní jména Bis (2-chlorethyl) (methyl) amin | |
Identifikátory | |
3D model (JSmol ) | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
ChemSpider | |
DrugBank | |
Informační karta ECHA | 100.000.110 ![]() |
Číslo ES |
|
KEGG | |
Pletivo | Mechlorethamin |
PubChem CID | |
Číslo RTECS |
|
UNII | |
UN číslo | 2810 |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| |
| |
Vlastnosti | |
C5H11Cl2N | |
Molární hmotnost | 156.05 g · mol−1 |
Vzhled | Bezbarvá kapalina |
Zápach | Rybí, čpavkové |
log P | 0.91 |
Farmakologie | |
D08AX04 (SZO) L01AA05 (SZO) | |
| |
Licenční údaje | |
| |
Farmakokinetika: | |
<1 minuta | |
50% (renální) | |
Právní status |
|
Související sloučeniny | |
Související aminy | |
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
![]() ![]() ![]() | |
Reference Infoboxu | |
Chlormethine (HOSPODA, ZÁKAZ ), také známý jako mechlorethamin (USAN, USP ), Mustine, HN2a (v postsovětské státy ) embikhin (эмбихин), je a dusíkatá hořčice prodávané pod značkou Mustargen. Je to prototyp alkylační činidla, skupina protirakovinné chemoterapeutické léky. Funguje tak, že se váže na DNA, zesíťuje dvě vlákna a brání duplikaci buněk. Váže se na dusík N7 na bázi DNA guanin. Protože chemická látka je blistrový prostředek, jeho použití je v rámci Úmluva o chemických zbraních kde je klasifikován jako a Látka harmonogramu 1.
Mechlorethamin patří do skupiny dusíkatá hořčice alkylační činidla.[1][2][3]
Použití
Byl derivatizován do estrogen analog estramustin fosfát, který se používá k léčbě rakovina prostaty. Může být také použit v chemická válka kde má krycí jméno HN2. Tato chemická látka je formou dusíku hořčičný plyn a mocný vesikant. Historicky některá použití mechlorethaminu zahrnují lymfoidní malignity, jako je Hodgkinova choroba, lymfosarkom, chronická myelocytární leukémie, polycythemia vera a bronchogenní karcinom [4] Mechlorethamin se často podává intravenózně,[5] ale když je smíchán do topické formulace, může být také použit k léčbě kožních onemocnění. Byly provedeny studie prokazující, že topické podávání mechlorethaminu má účinnost při kožním lymfomu T-buněk typu mycosis fungoides.[6][7][8]
Další důležité použití chlormethinu je při syntéze petidin (meperidin).[9]
Vedlejší účinky a toxicita
Mechlorethamin je vysoce toxický lék, zejména pro ženy, které jsou těhotné, kojí nebo jsou v plodném věku.[10][11] Při dostatečně vysokých úrovních může být expozice smrtelná.[3]
Nepříznivé účinky mechlorethaminu závisí na složení.[12] Při použití v chemické válce může způsobit imunosupresi a poškození sliznic očí, kůže a dýchacích cest. Expozice HN-2 je více ovlivněna na sliznice a vlhkou nebo poškozenou pokožku. Ačkoli jsou příznaky expozice obvykle opožděné, poškození DNA, které způsobí, nastává velmi rychle. Vážnější expozice způsobí, že se příznaky rozvinou dříve. Nejprve se objeví oční příznaky, během prvních 1–2 hodin (silná expozice) nebo 3–12 hodin (mírná až střední expozice), poté dýchací cesty (2–6 / 12–24 hodin) a kožní příznaky (6–48 hodin). Horké a vlhké počasí zkracuje latentní (bez příznaků) období.[3]
Příznaky toxické expozice HN-2 se liší podle způsobu expozice. Příčiny expozice očí slzení (tvorba slz), pálení, podráždění, svědění, pocit písku nebo sucha, blefarospazmus (křeče víčka) a mióza (přesně určit žáky). Příčiny závažnějších případů otok (otok z hromadění tekutiny) ve víčkách, fotofobie (extrémní citlivost na světlo), silná bolest, ulcerace rohovky a slepota.[3]
Vdechování chlormethinu postupně poškozuje horní a dolní dýchací cesty, přičemž silnější expozice způsobují rychlejší poškození, které postihuje dolní části dýchacích cest. Mezi časné příznaky patří rhinorea (rýma), epistaxe (krvácení z nosu), beztónový hlas, kýchání, štěkající kašel a dušnost (u kuřáků a astmatiků). Pozdější příznaky zahrnují bolest v nose / dutinách a zánět dýchacích cest. V závažných případech může dojít k epiteliální nekróze v celém dýchacím traktu, což způsobí tvorbu pseudomembrány, která může ucpat dýchací cesty. Zápal plic se mohou vyvinout a ukázat se fatálními.[3]
Hlavní příčinou je expozice kůže erytém (zarudnutí) a vezikulace (puchýře) zpočátku, ale absorpce kůží způsobuje systémovou toxicitu. V případech, kdy je postiženo více než 25% kůže, může dojít k smrtelné expozici.[3]
Ačkoli je požití neobvyklé, při požití mechlorethaminu způsobuje těžké chemické popáleniny zažívacího traktu a současně nevolnost, zvracení, průjem, bolesti břicha a krvácení.[3]
Dlouhodobé účinky akutního nebo chronického působení chlormethinu jsou způsobeny poškozením imunitní systém. bílých krvinek pokles počtu, což zvyšuje riziko infekce a červená krvinka a destička počty mohou také klesnout kvůli kostní dřeň poškození. Chronické oční infekce mohou být výsledkem expozice, ale slepota je dočasná. Mezi dlouhodobé účinky na dýchací systém patří anosmie (neschopnost cítit), ageusia (neschopnost chuti), záněty, chronické infekce, fibróza a rakovina. Kůže, která byla poškozena HN2, může změnit pigmentaci nebo se zjizvit a může nakonec vyvinout rakovinu.[3]
Dějiny
Účinek vesikantů (blistrů) ve formě hořčičný plyn (sirná hořčice, Bis (2-chlorethyl) sulfid) na kostní dřeň a bílé krvinky byly známy již od první světové války.[13] V roce 1935 přineslo několik linií chemického a biologického výzkumu výsledky, které by měly být prozkoumány po začátku druhé světové války. Puchýřovitý účinek rodiny chemikálií souvisejících se sirnými yperity, ale s objevem dusíku nahrazujícího síru - byly objeveny „dusíkaté yperity“.[14] Nejprve byl syntetizován konkrétní dusíkatý yperit chlormethin (mechlorethamin).[15] Poprvé byl zkoumán účinek sirné hořčice na nádory u laboratorních zvířat.[16]
Po vstupu USA do druhé světové války byly dusíkaté yperity kandidátem chemických bojových látek a jejich výzkum zahájil Úřad pro vědecký výzkum a vývoj (OSRD ). OSRD nechala smlouvy studovat je na dvou univerzitách - Yale University a University of Chicago. Inspirován snad předběžným výzkumem v roce 1935, nezávisle obě skupiny uvažovaly o testování, zda existuje medicínsky užitečná rozdílná toxicita mezi zvířaty a zvířecími nádory.[17] Farmakologové z Yale Louis Goodman a Alfred Gilman jako první provedli klinický pokus dne 27. srpna 1942 s použitím HN3 (tris (2-chlorethyl) amin) na pacientovi známém jako J.D.[18][19][20]
Příští rok skupina v Chicagu, vedená Leonem O. Jacobsonem, provedla pokusy s HN2 (chlormethinem), který byl jediným činitelem v této skupině, který zaznamenal případné klinické použití. Válečné tajemství znemožnilo zveřejnění kterékoli z těchto průkopnických prací na chemoterapii, ale dokumenty byly vydány, jakmile válečné tajemství skončilo, v roce 1946.[21]
Další klinické studie po válce, vedené Cornelius P. Rhoads na Památník Sloan-Kettering, pomohl zjistit lékařskou užitečnost drogy pro Hodgkinova nemoc a několik dalších lymfomy a leukémie.
Chemie
Chlormethine je hořlavý a za extrémních podmínek se stává výbušným. Může reagovat s kovy za vzniku plynného vodíku.[3]
Viz také
Reference
- ^ Rappeneau S, Baeza-Squiban A, Jeulin C, Marano F (březen 2000). „Ochrana před cytotoxickými účinky vyvolanými mechlorethaminem z dusíkaté yperity na lidské bronchiální epiteliální buňky in vitro“. Toxicol. Sci. 54 (1): 212–21. doi:10.1093 / toxsci / 54.1.212. PMID 10746948.
- ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principy onkologické farmakoterapie" v Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Management rakoviny: Multidisciplinární přístup. 11 vyd. 2008.
- ^ A b C d E F G h i „CDC - Databáze bezpečnosti a ochrany při mimořádných událostech: Blister Agent: NITROGEN MUSTARD HN-2 - NIOSH“. www.cdc.gov. Citováno 2016-04-20.
- ^ Bunn Jr, P. A .; Hoffman, S. J .; Norris, D; Golitz, L. E.; Aeling, J. L. (1994). „Systémová terapie kožních T-buněčných lymfomů (mycosis fungoides a Sézaryho syndrom)“. Annals of Internal Medicine. 121 (8): 592–602. doi:10.7326/0003-4819-121-8-199410150-00007. PMID 8085692. S2CID 22909007.
- ^ Medline (2012). Mechlorethamin. Citováno z https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682223.html
- ^ Lindahl LM, Fenger-Gron M, Iversen L. Aktuální léčba dusíkovou hořčicí u pacientů s mycosis fungoides nebo parapsoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Únor; 27 (2): 163-8.
- ^ Galper SL, Smith BD, Wilson LD. Diagnostika a léčba mycosis fungoides. Onkologie (Williston Park). Květen 2010; 24 (6): 491-501.
- ^ Lessin SR, Duvic M, Guitart J, Pandya AG, Strober BE, Olsen EA, Hull CM, Knobler EH, Rook AH, Kim EJ, Naylor MF, Adelson DM, Kimball AB, Wood GS, Sundram U, Wu H, Kim YH . Lokální chemoterapie u kožních lymfomů T-buněk: pozitivní výsledky randomizované, kontrolované multicentrické studie testující účinnost a bezpečnost nového mechlorethaminu, 0,02%, gelu v mycosis fungoides. JAMA Dermatol. 2013 leden; 149 (1): 25-32.
- ^ McErlane, KM; Wood, RJ; Matsui, F; Lovering, EG (červenec 1978). "Nečistoty v drogách II: meperidin a jeho formulace". Journal of Pharmaceutical Sciences. 67 (7): 958–961. doi:10,1002 / jps.2600670723. PMID 660515.
- ^ Recordati Rare Diseases Inc. (2013). Příbalový leták Mustargen. Citováno z https://www.drugs.com/pro/mustargen.html
- ^ Actelion Pharmaceuticals Ltd. (2013) Valchlor Příbalový leták. Citováno z http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/202317lbl.pdf
- ^ Mustargen a Valchlor
- ^ Krumbhaar EB, Krumbhaar HD (1919). „Krev a kostní dřeň při otravě žlutým křížovým plynem (hořčičným plynem): změny způsobené v kostní dřeni u smrtelných případů“. J Med Res. 40 (5): 497–508. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID 13947966.
- ^ Ward, Kyle (1935). „Chlorované ethylaminy - nový typ Vesikantu“. J. Am. Chem. Soc. 57 (5): 914–916. doi:10.1021 / ja01308a041.
- ^ V. Prelog, V. Štěpán (1935). „Nouvele synthèse des pipérazines N-monoalcoylées (VIIième communication sur les bis- [β-halogénoéthyl] -amines)“. Sbírka československých chemických komunikací. 7: 93–102. doi:10.1135 / cccc19350093.
- ^ Berenblum I. (1935). "Experimentální inhibice indukce nádoru hořčičným plynem a jinými sloučeninami". Journal of Pathology and Bacteriology. 40 (3): 549–558. doi:10,1002 / cesta.1700400312.
- ^ Einhorn, J. (1985). „Dusíkatá hořčice: původ chemoterapie pro rakovinu“. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 11 (7): 1375–1378. doi:10.1016/0360-3016(85)90254-8. PMID 3891698.
- ^ Alfred Gilman, Frederick S. Philips (1946). „Biologické účinky a terapeutické aplikace B-chlorethyl aminů a sulfidů“. Věda. 103 (2675): 409–436. Bibcode:1946Sci ... 103..409G. doi:10.1126 / science.103.2675.409. PMID 17751251.
- ^ Gilman, Alfred (1963). "Počáteční klinické hodnocení dusíkaté hořčice". Jsem J. Surg. 105 (5): 574–578. doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0. PMID 13947966.
- ^ Fenn, John E .; et al. (2011). „První použití léčby rakoviny intravenózní chemoterapií: oprava záznamu“. Journal of the American College of Surgeons. 212 (3): 413–417. doi:10.1016 / j.jamcollsurg.2010.10.018. PMID 21247779.
- ^ Jacobson L.O., Spurr C.L., Barron E., Smith T., Lushbaugh C., Dick G.F (1946). „Nitrogen Mustard Therapy: Studies on the Effect of Methyl-Bis (Beta-Chloroethyl) Amin Hydrochloride on Neoplastic Diseases and Allied Disorders of the Hemopoietic System“. JAMA. 132 (2675): 263–271. doi:10.1001 / jama.1946.02870400011003. PMID 20997209.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)