Seznam analogů methylfenidátu - List of methylphenidate analogues

3D molekulární vykreslování methylfenidát (MPH)

Toto je seznam methylfenidát (MPH nebo MPD) analogy nebo Fenidáty. Nejznámější sloučenina z této rodiny, methylfenidát, je široce předepisována po celém světě k léčbě porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) a některé další indikace. Několik dalších derivátů včetně rimiterol, phacetoperane a pipradrol mají také omezenější lékařské použití. Poměrně větší počet těchto sloučenin bylo v posledních letech prodáno jako značkové léky, buď jako kvazilegální náhražky nedovolených stimulantů, jako je metamfetamin nebo kokain, nebo jako údajné „studijní léky“ nebo nootropika.[1][2][3]

Strukturálně rozmanitější sloučeniny, jako je Desoxypipradrol (a tudíž Pipradrol, včetně takových derivátů jako AL-1095, Diphemethoxidine, SCH-5472 a D2PM ), a dokonce meflochin, 2-benzylpiperidin, rimiterol, enpirolin a DMBMPP, lze také považovat za strukturně příbuzné, přičemž ty první také funkčně, jako volně analogické sloučeniny. The acyl skupina byla někdy nahrazena podobnou délkou ketony prodloužit dobu. Alternativně byl methoxykarbonyl v některých případech nahrazen za alkyl skupina.[4][5]

Další desítky fenidátů a příbuzných sloučenin jsou známy z akademické a patentové literatury a molekulární modelování a vazba na receptory studie prokázaly, že arylové a acylové substituenty v fenidátové řadě jsou funkčně identické s arylovými a acylovými skupinami v fenyltropan série léků, což naznačuje, že centrální jádro těchto molekul primárně působí pouze jako lešení pro správnou orientaci vazebných skupin a pro každou z stovky fenyltropanů které jsou známé, může existovat fenidátový ekvivalent se srovnatelným profilem aktivity.

Pozoruhodné deriváty fenidátu

Obecná struktura fenidátových derivátů, kde R je téměř vždy vodík, ale může to být alkyl, R1 je obvykle fenyl nebo substituovaný fenyl, ale zřídka jiný aryl skupiny, R.2 je obvykle acyl ale může to být alkyl nebo jiné substituce a Cyc je téměř vždy piperidin, ale zřídka jiné heterocykly
StrukturaBěžné jménoChemický názevČíslo CASR1R2
2-benzylpiperidin.png2-BZPD2-benzylpiperidin32838-55-4fenylH
Kyselina ritalinová-2D-kosterní.svgKyselina ritalinováKyselina fenyl (piperidin-2-yl) octová19395-41-6fenylCOOH
Ritalinamidová struktura.pngRitalinamid2-Fenyl-2- (piperidin-2-yl) acetamid19395-39-2fenylCONH2
Methylfenidát-2D-skeletal.svgMethylfenidát (MPH)Methylfenyl (piperidin-2-yl) acetát113-45-1fenylCOOMe
Phacetoperane chemická struktura.pngPhacetoperane (Lidépran)[(R) -fenyl - [(2R) -piperidin-2-yl] methyl] acetát24558-01-8fenylOCOMe
Rimiterol.svgRimiterol4 - {(S) -hydroxy [(2R) -piperidin-2-yl] methyl} benzen-1,2-diol32953-89-23,4-dihydroxyfenylhydroxy
Ethylfenidátová struktura.pngEthylfenidát (EPH)Ethylfenyl (piperidin-2-yl) acetát57413-43-1fenylCOOEt
Propylfenidát správná struktura.pngPropylfenidát (PPH)Propylfenyl (piperidin-2-yl) acetát1071564-47-0fenylCOOnPr
Isopropylfenidátová struktura.pngIsopropylfenidát (IPH)Propan-2-yl 2-fenyl-2- (piperidin-2-yl) acetát93148-46-0fenylCOOiPr
Butylfenidátová struktura.pngButylfenidát (BPH)Butylfenyl (piperidin-2-yl) acetátfenylCOOnBu
Struktura 3-chlormethylfenidátu.png3-chlormethylfenidát (3-Cl-MPH)Methyl 2- (3-chlorfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát191790-73-53-chlorfenylCOOMe
Struktura 3-brommethylfenidátu.png3-Brommethylfenidát (3-Br-MPH)Methyl 2- (3-bromfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát3-bromfenylCOOMe
4-fluoromethylfenidát.svg4-fluoromethylfenidát (4F-MPH)Methyl 2- (4-fluorfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát1354631-33-64-fluorfenylCOOMe
Struktura 4-fluorethylfenidátu.png4-fluorethylfenidát (4F-EPH)Ethyl 2- (4-fluorfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát2160555-59-74-fluorfenylCOOEt
Struktura 4-fluorisopropylfenidátu.png4-fluorisopropylfenidát (4F-IPH)Propan-2-yl 2- (4-fluorfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát4-fluorfenylCOOiPr
Struktura 4-chlormethylfenidátu.png4-chlormethylfenidát (4-Cl-MPH)Methyl 2- (4-chlorfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát680996-44-54-chlorfenylCOOMe
Dichlormethylfenidát.png3,4-dichlormethylfenidát (3,4-DCMP)Methyl 2- (3,4-dichlorfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát1400742-68-83,4-dichlorfenylCOOMe
Struktura 34-DCEP.png3,4-dichlorethylfenidát (3,4-DCEP)Ethyl 2- (3,4-dichlorfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát3,4-dichlorfenylCOOEt
Struktura 4-brommethylfenidátu.png4-Brommethylfenidát (4-Br-MPH)Methyl 2- (4-bromfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát203056-13-74-bromfenylCOOMe
4-bromethylfenidátová struktura.png4-bromethylfenidát (4-Br-EPH)Ethyl 2- (4-bromfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát1391486-43-34-bromfenylCOOEt
4-methylmethylfenidát.png4-methylmethylfenidát (4-Me-MPH)Methyl 2- (4-methylfenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát191790-79-14-methylfenylCOOMe
Struktura 4-nitromethylfenidátu.png4-nitromethylfenidát (4-NO2-MPH)Methyl 2- (4-nitrofenyl) -2- (piperidin-2-yl) acetát4-nitrofenylCOOMe
Struktura methylendioxymethylfenidátu.pngMethylendioxymethylfenidát (MDMPH)Methyl (1,3-benzodioxol-5-yl) (piperidin-2-yl) acetát3,4-methylendioxyfenylCOOMe
HDMP-28.pngMethylnaftalát (HDMP-28)Methyl (naftalen-2-yl) (piperidin-2-yl) acetát231299-82-4naftalen-2-ylCOOMe
HDEP-28.pngEthylnaftalát (HDEP-28)Ethyl (naftalen-2-yl) (piperidin-2-yl) acetátnaftalen-2-ylCOOEt
MTMP structure.pngMTMPMethyl (thiofen-2-yl) (piperidin-2-yl) acetátthiofen-2-ylCOOMe
Struktura alfa-acetyl-2-BZPD.pnga-acetyl-2-benzylpiperidinL-Fenyl-l- (piperidin-2-yl) propan-2-onfenylacetyl
CPMBP structure.pngCPMBP2- [1- (3-chlorfenyl) -3-methylbutyl] piperidin3-chlorfenylisobutyl
Desoxypipradrol.svgDesoxypipradrol (2-DPMP)2-benzhydrylpiperidin519-74-4fenylfenyl
Pipradrol.svgPipradrol (Meratran)Difenyl (piperidin-2-yl) methanol467-60-7fenylhydroxy, fenyl
Související sloučeniny

Je známa řada příbuzných sloučenin, které odpovídají stejnému obecnému strukturnímu vzoru, ale se substitucí na piperidinový kruh (např. SCH-5472, Difemetorex, N-benzylethylfenidát) nebo piperidin kruh nahrazen jinými heterocykly, jako je pyrrolidin (např. difenylprolinol, 2-difenylmethylpyrrolidin ), morfolin (např. methylmorfenát, 3-benzhydrylmorfolin ) nebo chinolin (např. AL-1095, Butyltolylchinuklidin ).

StrukturaBěžné jménoChemický názevČíslo CAS
SCH-5472 structure.pngSCH-54722-benzhydryl-l-methylpiperidin-3-ol20068-90-0
Difemetorex.pngDifemetorex2- [2- (difenylmethyl) piperidin-l-yl] ethanol13862-07-2
Struktura N-benzylethylfenidátu.pngN-benzylethylfenidátEthyl (l-benzylpiperidin-2-yl) (fenyl) acetát
SS9b structure.pngDMBMPP2- (2,5-dimethoxy-4-brombenzyl) -6- (2-methoxyfenyl) piperidin1391499-52-7
Diphenylprolinol.svgDiphenylprolinol (D2PM)difenyl (pyrrolidin-2-yl) methanol22348-32-9
2-difenylmethylpyrrolidin.png2-benzhydrylpyrrolidin2- (difenylmethyl) pyrrolidin119237-64-8
HDMP-29.svgHDMP-29Methyl (naftalen-2-yl) (pyrrolidin-2-yl) acetát
Methyl-2-morfolin-3-yl-2-fenylacetát.svgMethylmorfenátMethyl morfolin-3-yl (fenyl) acetát
Struktura 3-BZHM.png3-benzhydrylmorfolin3- (difenylmethyl) morfolin93406-27-0
Struktura AL-1095.pngAL-10952- (l-fenyl-l- (p-chlorfenyl) methyl) -3-hydroxychinuklidin54549-19-8
Butyltolylchinuklidin.pngButyltolylchinuklidin(2R, 3S, 4S) -2-butyl-3-str-tolylchinuklidin

Izomerismus

Alternativní dvourozměrné vykreslení „D-threo-methylfenidát "; prokazující plasticitu piperidinového kruhu v a „ohnuté“ nebo „křeslové“ provedení. (druhý termín může označovat strukturu obsahující most v kruhu, když je pojmenován, na rozdíl od výše uvedeného).

N.B. Ačkoliv cyklohexanová konformace, pokud vezmeme v úvahu, že vodík na hladké vazbě a implicitní uhlík na tečkované vazbě nejsou zobrazeny tak, jak by byly pro nejméně energetický stav vlastní tomu, jaká pravidla platí interně pro molekulu sama o sobě: možnost pohybu mezi domnělými dalšími místy s ligandy, zde, pokud jde o to, co okolnost umožňuje popsat jako „ohnuté“, znamená to, že vykazuje tendenci ke změně in situ v závislosti na prostředí a přilehlých místech potenciální interakce oproti stavu s nejnižší energií.

Methylfenidát (a jeho deriváty) mají dva chirální centra, což znamená, že on a každý z jeho analogů mají čtyři možné enantiomery, každý se liší farmakokinetika a profily vazby receptoru. V praxi se methylfenidát nejčastěji používá jako páry diastereomery spíše než izolované jednotlivé enantiomery nebo směs všech čtyř izomerů. Formy zahrnují racemát, enantiopure (dextro nebo levo ) jeho stereoizomerů; erythro nebo threo (buď + nebo -) mezi svými diastereoizomery je chirální izomery S, S; S, R / R, S nebo R, R a nakonec izomerní konformery (které nejsou absolutní) ani jednoho z nich proti- nebo gauche- rotamer. Varianta s optimalizovanou účinností není obvykle ověřenou generickou nebo běžnou farmaceutickou značkou (např. Ritalin, Daytrana atd.), ale (R, R) -dextro - (+) -threo-proti (prodává se jako Focalin ), který má závazný profil stejný nebo lepší než profil kokain.[A] (Všimněte si však míry pětinásobného (5 ×) rozdílu v entropii vazby na jejich předpokládaném sdíleném cílovém vazebném místě, což může představovat vyšší potenciál zneužívání kokainu než methylfenidátu navzdory afinitě k asociaci; tj druhý se snadněji disociuje po navázání navzdory účinnosti pro navázání.[b]) Kromě toho energie ke změně mezi dvěma rotamery zahrnuje stabilizaci vodíkové vazby mezi protonovaným aminem (o 8,5 strK.A ) s esterem karbonylu, který vede ke snížení případů interakcí „gauche — gauche“ prostřednictvím upřednostňování aktivity „anti“ -konformátor pro domnělé homergicko-psychostimulační farmakokinetické vlastnosti, což předpokládá, že je nezbytný jeden inherentní konformační izomer („anti“) činnost threo diastereoisomer.[C]

Za zmínku stojí také to, že methylfenidát v demetylovaný forma je kyselá; A metabolit (a předchůdce) známý jako kyselina ritalinová.[7] To dává potenciál k výnosu a sdružené sůl[8] forma účinně protonovaná solí téměř chemicky duplikovaná / identická se svou vlastní strukturou; vytvoření "methylfenidátu" ritalinovat ".[9]

Profily vazby receptorů vybraných analogů methylfenidátu

Aryl substituce

Analogy methylfenidátu substituované fenylovým kruhem[d]
SloučeninaS. Singha
alfanumerické
přiřazení
(název)		R1R2IC50 (nM)
(Inhibice [3H] Vazba WIN 35428)		IC50 (nM)
(Inhibice3H] příjem DA)		Selektivita
absorpce / vázání
Methylfenidát-2D-skeletal.svg
(D-threo-methylfenidát)H, H33244 ± 142
(171 ± 10)		7.4
(L-threo-methylfenidát)5405100
(1468 ± 112)		9.4
(D / L-threo-methylfenidát)
"eudismický poměr"		6.420.9
(8.6)		-
(DL-threo-methylfenidát)83.0 ± 7.9224 ± 192.7
KokainHCl.svg(R-benzoyl-methylecgonin)
(kokain)		(H, H)173 ± 13404 ± 262.3
MPH351a-nanalog.svg
351a (4F-MPH)FH
y
d
r
Ó
G
E
n
tj.
H		35.0 ± 3.0142 ± 2.04.1
351bCl20.6 ± 3.473.8 ± 8.13.6
351cBr6.9 ± 0.126.3 ± 5.83.8
351d(d) Br-22.5 ± 2.1-
351e(l) Br-408 ± 17-
351d / e
"eudismický poměr"		(d / l) Br-18.1-
351fJá14.0 ± 0.164.5 ± 3.54.6
351 gACH98.0 ± 10340 ± 703.5
351hOCH383 ± 11293 ± 483.5
351i(d) OCH3-205 ± 10-
351j(l) OCH3-3588 ± 310-
351i / j
"eudismický poměr"		(d / l) OCH3-17.5-
351 tis (4-Me-MPH)CH333.0 ± 1.2126 ± 13.8
351 litrůt-Bu13500 ± 4509350 ± 9500.7
351 mNH2.HCl34.6 ± 4.0115 ± 103.3
351nNE2494 ± 331610 ± 2103.3
MPH352a-ganalog.svg
352aF40.5 ± 4.5160 ± 0.004.0
352bCl5.1 ± 1.623.0 ± 3.04.5
352cBr4.2 ± 0.212.8 ± 0.203.1
352dACH321 ± 1.0790 ± 302.5
352eOMe288 ± 53635 ± 350.2
352fMě21.4 ± 1.1100 ± 184.7
352 gNH2.HCl265 ± 5578 ± 1602.2
MPH353a-eanalog.svg353a2′-F1420 ± 1202900 ± 3002.1
353b2'-Cl1950 ± 2302660 ± 1401.4
353c2'-Br1870 ± 1353410 ± 2901.8
353d2'-OH23100 ± 5035,800 ± 8001.6
353e2'-OCH3101,000 ± 10,00081,000 ± 20000.8
MPH354a-canalog.svg354a (3,4-DCMP)Cl, Cl
(3 ', 4'-Cl2)		5.3 ± 0.77.0 ± 0.61.3
354bJáACH42 ± 21195 ± 1974.6
354cOMe, OMe
(3 ', 4'-OMe2)		810 ± 101760 ± 1602.2

Oba analogy 374 & 375 při DAT vykazoval vyšší účinnost než methylfenidát. V dalším srovnání 375 (2-naftyl) byl navíc dvakrát a půlkrát účinnější než 374 (1-naftyl isomer).[E]

Aryl si vyměnil analogy

Analogy methylfenidátu modifikované fenylovým kruhem[F]
SloučeninaS. Singha
alfanumerické
přiřazení
(název)		PrstenK.i (nM)
(Inhibice125I] IPT vazba)		K.i (nM)
(Inhibice3H] příjem DA)		Selektivita
absorpce / vázání
Dexmethylfenidátová struktura.svg(D-threo-methylfenidát )benzen324--
Methylfenidát-2D-skeletal.svg(DL-threo-methylfenidát)82 ± 77429 ± 880.7
MPH374analog.svg3741-naftalen194 ± 151981 ± 44310.2
HDMP-28.png375
(HDMP-28 )		2-naftalen79.585.2 ± 251.0
MPH376analog.svg376benzyl>5000--
HDMP-29, rozmanitý (mnohonásobně rozšířený) analog jak fenylového (k 2-naftalenovému), tak piperidinového (k 2-pyrrolidinovému) kruhu.[10]

Piperidinové dusíkaté methylované fenylem substituované varianty

N-methylfenylovým kruhem substituované analogy methylfenidátu[G]
SloučeninaS. Singha
alfanumerické
přiřazení
(název)		RIC50 (nM)
(Inhibice of binding at DAT)
MPH373a-eanalog.svg
373aH500 ± 25
373b4 ″ -OH1220 ± 140
373c4 ″ -CH3139 ± 13
373d3 ″ -Cl161 ± 18
373e3 ″ -Me108 ± 16
HDEP-28 Ethylnaftalát.

Cykloalkan rozšíření, kontrakce a upravené deriváty

Analogy methylfenidátu modifikované piperidinovým kruhem[h]
SloučeninaS. Singha
alfanumerické
přiřazení
(název)		Cykloalkan
prsten		K.i (nM)
(Inhibice vazby)
MPH380analog.svg3802-pyrrolidin
(cyklopentan)		1336 ± 108
MPH381analog.svg3812-azepan
(cykloheptan)		1765 ± 113
MPH382analog.svg3822-azokan
(cyklooktan)		3321 ± 551
MPH383analog.svg3834-1,3-oxazinan
(cyklohexan)		6689 ± 1348
Methyl 2- (1,2-oxazinan-3-yl) -2-fenylacetát.svg
Methyl 2- (1,2-oxazinan-3-yl) -2-fenylacetát
Methyl 2- (1,3-oxazinan-2-yl) -2-fenylacetát.svg
Methyl 2- (1,3-oxazinan-2-yl) -2-fenylacetát
☝Dva další (kromě sloučeniny 383) potenciální analogy oxazinanmethylfenidátu.
Methyl-2-morfolin-3-yl-2-fenylacetát.svg
Methyl 2-fenyl-2- (morfolin-3-yl) acetát
A.K.A. Methyl-2-morfolin-3-yl-2-fenylacetát		☜Methylmorfenát analog methylfenidátu.[11]

Azido-jodoN-benzyl analogy

Struktury azido-jodo-N-benzyl analogy methylfenidátu s afinitami.[12]

Azido-jodoN-benzylmethylfenidátové analogy inhibují [3H] WIN 35428 vazba a [3Příjem H] dopaminu v buňkách neuroblastomu hDAT N2A.[12]
(Každý K.i nebo IC50 hodnota představuje data z nejméně tří nezávislých experimentů s každým datovým bodem na křivce prováděných ve dvou vyhotoveních)
StrukturaSloučeninaR1R2K.i (nM)
(Inhibice3H] WIN 35428 vazba)		IC50 (nM)
(Inhibice3H] příjem DA)
(±)—threo-methylfenidátHH25 ± 1156 ± 58
(±) -4-I-methylfenidátodst-jodoH14 ± 3ɑ11 ± 2b
(±) —3-I-methylfenidátmeta-jodoH4.5 ± 1ɑ14 ± 5b
N-benzylmethylfenidát.png
(±)—str-N3-N-Bn-4-I-methylfenidátodst-jodoodst-N3-N-Benzyl363 ± 28ɑ2764 ± 196bC
(±)—m-N3-N-Bn-4-I-methylfenidátodst-jodometa-N3-N-Benzyl2754 ± 169ɑ7966 ± 348bC
(±)—Ó-N3-N-Bn-4-I-methylfenidátodst-jodoortho-N3-N-Benzyl517 ± 65ɑ1232 ± 70bC
(±)—str-N3-N-Bn-3-I-methylfenidátmeta-jodoodst-N3-N-Benzyl658 ± 70ɑ1828 ± 261bC
(±)—m-N3-N-Bn-3-I-methylfenidátmeta-jodometa-N3-N-Benzyl2056 ± 73ɑ4627 ± 238bC
(±)—Ó-N3-N-Bn-3-I-methylfenidátmeta-jodoortho-N3-N-Benzyl1112 ± 163ɑ2696 ± 178bC
(±)—N-Bn-methylfenidátHN-Benzyl——
(±)—N-Bn-3-chlormethylfenidát3-ClN-Benzyl——
(±)—N-Bn-3,4-dichlormethylfenidát3,4-diClN-Benzyl——
(±)—str-chlorN-Bn-methylfenidátHodst-Cl-N-Benzyl——
(±)—str-methoxy-N-Bn-methylfenidátHodst-OMe-N-Benzyl——
(±)—m-chlorN-Bn-methylfenidátHmeta-Cl-N-Benzyl——
(±)—str-nitro-N-Bn-methylfenidátHodst-NE2-N-Benzyl——
  • ɑstr <0,05 proti K.i z (±) -threo-methylfenidát.
  • bstr <0,05 proti IC50 z (±) -threo-methylfenidát.
  • Cstr <0,05 oproti odpovídajícím K.i.
Další analogy MPH vázané na aren / dusík
ChEMBL1254008[13]
ChEMBL1255099[14]

Alkylem substituované karbomethoxy analogy

Alkyl RR / SS diastereomerní analogy methylfenidátu[4]
(RS / SR hodnoty diastereomerů jinak stejných sloučenin uvedených malým šedým písmem[4])
StrukturaR1R2R3Transportér dopaminu K.i (nM)
(Inhibice [I125Vazba H] RTI-55)		Příjem DA
IC50 (nM)		Transportér serotoninu K.i (nM)
(Inhibice [I125Vazba H] RTI-55)		Příjem 5HT
IC50 (nM)		Transportér norepinefrinu K.i (nM)
(Inhibice [I125Vazba H] RTI-55)		NE vychytávání
IC50 (nM)		NE / DA selektivita
(posunutí vazby)		NE / DA selektivita
(blokování příjmu)
Kokain—
ɑ		—
b		—
C		500 ± 65240 ± 15340 ± 40250 ± 40500 ± 90210 ± 301.00.88
TrisubMPH.png
HCOOCH3H110 ± 979 ± 1665,000 ± 4,0005,100 ± 7,000660 ± 5061 ± 146.00.77
4-chlorCOOCH3H25 ± 8
2,000 ± 600		11 ± 28
2,700 ± 1,000		6,000 ± 100
5,900 ± 200		>9,800
> 10 mM		110 ± 40
>6,100		11 ± 3
1,400 ± 400		4.41.0
4-chlormethylH180 ± 70
>3,900		22 ± 7
1,500 ± 700		4,900 ± 500
>9,100		1,900 ± 300
4,700 ± 800		360 ± 140
>6,300		35 ± 13
3,200 ± 800		2.01.6
4-chlorethylH37 ± 10
1,800 ± 300		23 ± 5
2,800 ± 700		7,800 ± 800
4,200 ± 400		2,400 ± 400
4,100 ± 1,000		360 ± 60
>9,200		210 ± 30
1,300 ± 400		9.79.1
4-chlorpropylH11 ± 3
380 ± 40		7.4 ± 0.4
450 ± 60		2,700 ± 600
3,200 ± 1,100		2,900 ± 1,100
1,300 ± 7		200 ± 80
1,400 ± 400		50 ± 15
200 ± 50		18.06.8
4-chlorisopropylH46 ± 16
900 ± 320		32 ± 6
990 ± 280		5,300 ± 1,300
> 10 mM		3,300 ± 400
—		810 ± 170
> 10 mM		51 ± 20
—		18.01.6
4-chlorbutylH7.8 ± 1.1
290 ± 70		8.2 ± 2.1
170 ± 40		4,300 ± 400
4,800 ± 700		4,000 ± 400
3,300 ± 600		230 ± 30
1,600 ± 300		26 ± 7
180 ± 60		29.03.2
4-chlorisobutylH16 ± 4
170 ± 50		8.6 ± 2.9
380 ± 130		5,900 ± 900
4,300 ± 500		490 ± 80
540 ± 150		840 ± 130
4,500 ± 1,500		120 ± 40
750 ± 170		53.014.0
4-chlorpentylH23 ± 7
870 ± 140		45 ± 14
650 ± 20		2,200 ± 100
3,600 ± 1,000		1,500 ± 300
1,700 ± 700		160 ± 40
1,500 ± 300		49 ± 16
860 ± 330		7.01.1
4-chlorisopentylH3.6 ± 1.2
510 ± 170		14 ± 2
680 ± 120		5,000 ± 470
6,700 ± 500		7,300 ± 1,400
>8,300		830 ± 110
12,000 ± 1,400		210 ± 40
3,000 ± 540		230.015.0
4-chlorneopentylH120 ± 40
600 ± 40		60 ± 2
670 ± 260		3,900 ± 500
3,500 ± 1,000		>8,300
1,800 ± 600		1,400 ± 400
>5,500		520 ± 110
730 ± 250		12.08.7
4-chlorcyklopentylmethylH9.4 ± 1.5
310 ± 80		21 ± 1
180 ± 20		2,900 ± 80
3,200 ± 700		2,100 ± 900
5,600 ± 1,400		1,700 ± 600
2,600 ± 800		310 ± 40
730 ± 230		180.015.0
4-chlorcyklohexylmethylH130 ± 40
260 ± 30		230 ± 70
410 ± 60		900 ± 400
3,700 ± 500		1,000 ± 200
6,400 ± 1,300		4,200 ± 200
4,300 ± 200		940 ± 140
1,700 ± 600		32.04.1
4-chlorbenzylH440 ± 110
550 ± 60		370 ± 90
390 ± 60		1,100 ± 200
4,300 ± 800		1,100 ± 200
4,700 ± 500		2,900 ± 800
4,000 ± 800		2,900 ± 600
>8,800		6.67.8
4-chlorfenethylH24 ± 9
700 ± 90		160 ± 20
420 ± 140		640 ± 60
1,800 ± 70		650 ± 210
210 ± 900d		1,800 ± 600
2,400 ± 700		680 ± 240
610 ± 150		75.04.3
4-chlorfenpropylH440 ± 150
2,900 ± 900		290 ± 90
1,400 ± 400		700 ± 200
1,500 ± 200		1,600 ± 300
1,200 ± 400		490 ± 100
1,500 ± 200		600 ± 140
1,700 ± 200		1.12.1
4-chlor3-pentylH400 ± 80
>5,700		240 ± 60
1,200 ± 90		3,900 ± 300
4,800 ± 1,100		>9,400
>9,600		970 ± 290
4,300 ± 200		330 ± 80
3,800 ± 30		2.41.4
4-chlorcyklopentylH36 ± 10
690 ± 140		27 ± 8.3
240 ± 30		5,700 ± 1,100
4,600 ± 700		4,600 ± 800
4,200 ± 900		380 ± 120
3,300 ± 800		44 ± 18
1,000 ± 300		11.01.6
3-chlorisobutylH3.7 ± 1.1
140 ± 30		2.8 ± 0.4
88 ± 12		3,200 ± 400
3,200 ± 400		2,100 ± 100
870 ± 230		23 ± 6
340 ± 50		14 ± 1
73 ± 5		6.25.0
3,4-dichlorCOOCH3H1.4 ± 0.1
90 ± 14		23 ± 3
800 ± 110		1,600 ± 150
2,500 ± 420		540 ± 110
1,100 ± 90		14 ± 6
4,200 ± 1,900		10 ± 1
190 ± 50		10.00.43
3,4-dichlorpropylH0.97 ± 0.31
43 ± 9		4.5 ± 0.4
88 ± 32		1,800 ± 500
450 ± 80		560 ± 120
180 ± 60		3.9 ± 1.4
30 ± 8		8.1 ± 3.8
47 ± 22		4.01.8
3,4-dichlorbutylH2.3 ± 0.2
29 ± 5		5.7 ± 0.5
67 ± 13		1,300 ± 300
1,100 ± 200		1,400 ± 300
550 ± 80		12 ± 3
31 ± 11		27 ± 10
63 ± 27		5.24.7
3,4-dichlorisobutylH1.0 ± 0.5
31 ± 11		5.5 ± 1.3
13 ± 3		1,600 ± 100
450 ± 40		1,100 ± 300
290 ± 60		25 ± 9
120 ± 30		9.0 ± 1.2
19 ± 3		25.01.6
3,4-dichlorisobutylCH36.6 ± 0.9
44 ± 12		13 ± 4
45 ± 4		1,300 ± 200
1,500 ± 300		1,400 ± 500
2,400 ± 700		190 ± 60
660 ± 130		28 ± 3
100 ± 19		29.02.2
4-methoxyisobutylH52 ± 16
770 ± 220		25 ± 9
400 ± 120		2,800 ± 600
950 ± 190		3,500 ± 500
1,200 ± 300		3,100 ± 200
16,000 ± 2,000		410 ± 90
1,600 ± 400		60.016.0
3-methoxyisobutylH22 ± 5
950 ± 190		35 ± 12
140 ± 20		4,200 ± 400
3,800 ± 600		2,700 ± 800
2,600 ± 300		3,800 ± 500
12,000 ± 2,300		330 ± 40
1,400 ± 90		170.09.4
4-isopropylisobutylH3,300 ± 600
>6,500		4,000 ± 400
>9,100		3,300 ± 600
1,700 ± 500		4,700 ± 700
1,700 ± 100		2,500 ± 600
3,200 ± 600		7,100 ± 1,800
>8,700		0.761.8
HCOCH3H370 ± 70190 ± 507,800 ± 1,200>9,7002,700 ± 400220 ± 307.31.2
  • ɑH = ekvivalentní překrytí funkční skupiny sdílené struktury
  • bCO2CH3 (tj. COOCH3) = Ekvivalentní překrytí funkční skupiny sdílené struktury
  • CCH3 = Ekvivalentní překrytí funkční skupiny sdílené struktury
  • dmožná typografická chyba v původním zdroji; např. 2100 ± 900 nebo 900 ± 210

Omezené rotační analogy methylfenidátu (chinolizidiny)

Dvě z testovaných sloučenin, nejslabší dvě @ DAT a druhá k posledním dvěma v tabulce níže, byly navrženy tak, aby objasnily potřebu obou omezených kruhů v účinnosti níže uvedených sloučenin při vazbě odstraněním jedné nebo druhé dva kroužky jako celek. První ze dvou si zachovává původní piperidinový kruh s methylfenidátem, ale má odstraněný omezený B kruh, který je společný pro jeho omezené rotační analogy. Ten níže postrádá piperdinový kruh nativní pro methylfenidát, ale udržuje kruh, který bránil flexibilitě původní MPH konformace. Ačkoli jejich účinnost při vazbě je ve srovnání se sériemi slabá, přičemž sdílená účinnost je mezi oběma přibližně stejná; druhá sloučenina (látka, která se více podobá substrátové třídě dopaminergních uvolňujících látek, podobné látce fenmetrazin ) je 8,3krát účinnější @ DA absorpce.

Závazné testyG rigidních analogů methylfenidátu[15]
SloučeninaɑSubstituce R & XK.i (nM)
@ DAT s [33] VYHRAJTE 35 065-2		nH
@ DAT s [33] VYHRAJTE 35 065-2		K.i (nM) nebo
% inhibice
@ NET s [33] Nisoxetin		nH
@ NET s [33] Nisoxetin		K.i (nM) nebo
% inhibice
@ 5-HTT s [33] Citalopram		nH
@ 5-HTT s [33] Citalopram		[33] Příjem DA
IC50 (nM)		Selektivita
[33] Citalopram / [33] VYHRAJTE 35 065-2		Selektivita
[33] Nisoxetin / [33] VYHRAJTE 35 065-2		Selektivita
[33] Citalopram / [33] Nisoxetin
Kokain—156 ± 111.03 ± 0.011,930 ± 3600.82 ± 0.05306 ± 131.12 ± 0.15404 ± 262.0120.16
Methylfenidát—74.6 ± 7.40.96 ± 0.08270 ± 230.76 ± 0.0614 ± 8%F—230 ± 16>1303.6>47
3 ', 4'-dichlor-MPH—4.76 ± 0.622.07 ± 0.05NDh—667 ± 831.07 ± 0.047.00 ± 140140——
MPH RRA 11.png
—6,610 ± 4400.91 ± 0.0111%b—3,550 ± 701.79 ± 0.558,490 ± 1,8000.54>0.76<0.7
MPH RRA 12a — c.png
H76.2 ± 3.41.05 ± 0.05138 ± 9.01.12 ± 0.205,140 ± 6701.29 ± 0.40244 ± 2.5671.837
3 ', 4'-diCl3.39 ± 0.771.25 ± 0.2928.4 ± 2.51.56 ± 0.80121 ± 171.16 ± 0.3111.0 ± 0.00368.44.3
2'-Cl480 ± 461.00 ± 0.092,750; 58%b0.961,840 ± 701.18 ± 0.061,260 ± 2903.85.70.67
MPH RRA 16.png
—34.6 ± 7.60.95 ± 0.18160 ± 181.28 ± 0.12102 ± 8.21.01 ± 0.0287.6 ± 0.353.04.60.64
MPH RRA 18—19.png
CH2ACH2,100 ± 6970.87 ± 0.09NDh—16.2 ± 0.05%F—10,400 ± 530>4.8——
CH37,610 ± 8001.02 ± 0.038.3%b—11 ± 5%F—7,960 ± 290>1.3≫0.66—
MPH RRA 23a 24ab 31ab.png
d R = OCH3, X = H570 ± 490.94 ± 0.102,040; 64 ± 1.7%F0.7314 ± 3%F—1,850 ± 160>183.6>4.9
R = OH, X = H6,250 ± 2800.86 ± 0.0323.7 ± 4.1%b—1 ± 1%F—10,700 ± 750≫1.6>0.80—
R = OH, X = 3 ', 4'-diCl35.7 ± 3.21.00 ± 0.09367 ± 421.74 ± 0.872,050 ± 1101.15 ± 0.12NDh57105.6
MPH RRA 25ab.png
H908 ± 1600.88 ± 0.054030; 52%b1.045 ± 1%F—12,400 ± 1,500≫114.4≫2.5
3 ', 4'-diCl14.0 ± 1.21.27 ± 0.20280 ± 760.68 ± 0.0954 ± 2%F—NDh~71020~36
MPH RRA 26ab 27a 33ab.png
R = OH, X = H108 ± 7.00.89 ± 0.10351 ± 850.94 ± 0.2712 ± 2%F—680 ± 52>933.3>28
R = OH, X = 3 ', 4'-diCl2.46 ± 0.521.39 ± 0.2027.9 ± 3.50.70 ± 0.011681.02NDh68116.0
R = OCH3, X = H10.8 ± 0.80.97 ± 0.0763.7 ± 2.80.84 ± 0.042,070; 73 ± 5%F0.9061.0 ± 9.31905.932
MPH RRA 29ab.png
R1= CH3, R.2= H178 ± 281.23 ± 0.09694 ± 650.88 ± 0.134271.393682.43.90.62
R1= H, R2= CH3119 ± 201.17 ± 0.1276.0 ± 120.88 ± 0.062431.172482.00.643.2
MPH RRA 30.png
—175 ± 8.01.00 ± 0.041,520 ± 1200.97 ± 0.0619 ± 4%F—NDh>578.69>6.6
MPH RRA 23a 24ab 31ab.png
R = CH2CH3, X = H27.6 ± 1.71.29 ± 0.05441 ± 491.16 ± 0.192,390; 80%F1.12NDh87155.8
R = CH2CH3, X = 3 ', 4'-diCl3.44 ± 0.021.90 ± 0.05102 ± 191.27 ± 0.10286 ± 471.30 ± 0.10NDh83302.8
MPH RRA 26ab 27a 33ab.png
R = CH2CH3, X = H5.51 ± 0.931.15 ± 0.0360.8 ± 9.60.75 ± 0.073,550; 86%F0.95NDh6401158
R = CH2CH3, X = 3 ', 4'-diCl4.12 ± 0.951.57 ± 0.0098.8 ± 8.71.07 ± 0.07199 ± 171.24 ± 0.00NDh48242.0
MPH RRA 34.png
—6,360 ± 1,3001.00 ± 0.0436 ± 10%C—22 ± 7%F—8,800 ± 870>1.6——
MPH RRA 35.png
i —4,560 ± 1,1001.10 ± 0.09534 ± 210C0.96 ± 0.0853 ± 6%F—1,060 ± 115~2.20.12~19
MPH RRA 36a — 36e.png
R1= CH2OH, R.2= H, X = H406 ± 41.07 ± 0.08NDh—31.0 ± 1.5%F—1,520 ± 15>25——
R1= CH2OCH3, R.2= H, X = H89.9 ± 9.40.97 ± 0.04NDh—47.8 ± 0.7%F—281 ± 19~110——
R1= CH2OH, R.2= H, X = 3 ', 4'-diCl3.91 ± 0.491.21 ± 0.06NDh—276; 94.6%F0.8922.5 ± 1.471——
R1= H, R2= CO2CH3, X = 3 ', 4'-diCl363 ± 201.17 ± 0.41NDh—2,570 ± 5801.00 ± 00.1317 ± 467.1——
R1= CO2CH3, R.2= H, X = 2'-Cl1,740 ± 2000.98 ± 0.02NDh—22.2 ± 2.5%F—2,660 ± 140>5.7——
  • ɑSloučeniny testované jako hydrokoridové (HCl) soli, pokud není uvedeno jinak.
  • b% inhibice způsobené 5μM
  • C% inhibice způsobené 10μM, jak bylo stanoveno SRI
  • dTestováno jako volná základna
  • ETestováno pomocí SRI (použit příslušný korekční faktor.)
  • F% inhibice 10μSloučenina M.
  • GHodnoty vyjádřené jako X ± SEM 2–5 opakovaných testů. (Pokud není zobrazen žádný SEM, hodnota je pro n z 1.)
  • hNení určeno
  • isrov. fenmetrazin a jeho deriváty

Různé MPH kongener hodnoty afinity včetně norepinefrinu a serotoninu

Hodnoty pro dl-threo-methylfenidátové deriváty jsou znamenat (s.d. )[16] 3–6 stanovení nebo jsou průměrem duplicitních stanovení. Hodnoty jiných sloučenin jsou průměrné - s.d. pro 3—4 stanovení, pokud jsou uvedena, nebo jsou výsledky jednotlivých experimentů, které souhlasí s literaturou. Všechny vazebné experimenty byly prováděny v trojím provedení.[17]

Vazba a absorpce IC50 (nM) hodnoty pro MAT.
SloučeninaDAPřijměte DANE5HT
Methylfenidát84 ± 33153 ± 92514 ± 74>50,000
Ó-Bromomethylfenidát880 ± 316—20,000—
m-Bromomethylfenidát4 ± 118 ± 1120 ± 63,800
str-Bromomethylfenidát21 ± 345 ± 1931 ± 72,600
str-Hydroxymethylfenidát125263 ± 74270 ± 6917,000
str-Metyloxymethylfenidát42 ± 24490 ± 27041011,000
str-Nitromethylfenidát180—3605,900
str-Jodomethylfenidát26 ± 14—321,800ɑ
m-Iodo-str-hydroxymethylfenidát42 ± 21195 ± 197370 ± 645,900
N-Metylmethylfenidát1,400—2,80040,000
d-threo-Metylfenidát33—244 ± 142>50,000
l-threo-Metylfenidát540—5,100>50,000
dl-erythro-Ó-Bromomethylfenidát10,000—50,000—
Kokain120313 ± 1602,100190
VYHRAJTE 35 42813—53072
Nomifensin29 ± 16—15 ± 21,300ɑ
Mazindol9 ± 5—3 ± 292
Desipramin1,400—3.5200
Fluoxetin3,300—3,4002.4
  • ɑOznačuje, že příprava membrány a výsledky z ní odvozené pocházejí ze zmrazené tkáně, o níž je známo, že mění výsledky při interpretaci proti experimentům s čerstvou tkání.

str-hydroxymethylfenidát vykazuje nízkou penetraci mozku, což je připisováno jeho fenolické hydroxylové skupině, která při fyziologickém pH.

Vyzkoušejte klimatizační a kontrolní studie prostředí

Teplota efekt s Svah kopce[18][19][20] měření na MPD vázání IC50 (nM) hodnoty pro MAT.
Sloučenina0 ° (nula stupňů)0 ° (nula stupňů)
Svah kopceɑ		22 ° (dvaadvacet stupňů)22 ° (dvaadvacet stupňů)
Svah kopceɑ		36 ° (třicet šest stupňů)36 ° (třicet šest stupňů)
Svah kopceɑ
Methylfenidát (MPH, MPD)51 ± 240.99 ± 0.1172 ± 290.90 ± 0.10265 ± 1750.70 ± 0.02
Ó-brommethylfenidát1150 ± 830.97 ± 0.08880 ± 3160.79 ± 0.14954 ± 1900.88 ± 0.08
  • ɑ„Sklon“ „Hill“ je parametr pro biochemickou rovnici pojmenovanou pro Archibald Hill; „stupně“ se ve všech případech vztahují na teplotu, měření tepla a chladu, nikoli na úhly. Terminologie „svahu svahu“ zde tedy nemá nic společného s účinkem g-síla nebo odchylky roviny v kontextu těchto hodnot.

Viz také

Překrývá se molekulární model HDMP-28 β-CFT. srov. kokain a fenyltropan třída léčiv, včetně všech podskupin souvisejících derivátů, které se podobají analogům methylfenidátu.
DextroMPH-overlays-betaCPT.png
Methylfenidát vykreslený ve 3D (modře) překrytý kostrou 1- (2-fenylethyl) piperazinu (tyrkysová) zobrazující základní 3-bodový sdílený farmakofor mezi nimi a dalšími inhibitory zpětného vychytávání dopaminu, jako je 3C-PEP (což zase strukturálně souvisí s GBR stimulační sloučeniny.)

Reference

  1. ^ Klare H, Neudörfl JM, Brandt SD, Mischler E, Meier-Giebing S, Deluweit K, Westphal F, Laussmann T. Analýza šesti „neuro-enhancujících“ fenidátových analogů. Anal. 2017 Mar; 9 (3): 423-435. Klare H, Neudörfl JM, Brandt SD, Mischler E, Meier-Giebing S, Deluweit K a kol. (Březen 2017). „Analýza šesti„ neuro-enhancujících “fenidátových analogů“ (PDF). Testování a analýza drog. 9 (3): 423–435. doi:10,1002 / dta.2161. PMID  28067464.
  2. ^ Luethi D, Kaeser PJ, Brandt SD, Krähenbühl S, Hoener MC, Liechti ME. Farmakologický profil návrhových léků na bázi methylfenidátu. Neurofarmakologie. 15. května 2018; 134 (Pt A): 133-140. Luethi D, Kaeser PJ, Brandt SD, Krähenbühl S, Hoener MC, Liechti ME (květen 2018). „Farmakologický profil návrhových léků na bázi methylfenidátu“ (PDF). Neurofarmakologie. 134 (Pt A): 133–140. doi:10.1016 / j.neuropharm.2017.08.020. PMID  28823611. S2CID  207233576.
  3. ^ Carlier J, Giorgetti R, Varì MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP. Využití kognitivních látek: methylfenidát a analogy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. Leden 2019; 23 (1): 3-15. Carlier J, Giorgetti R, Varì MR, Pirani F, Ricci G, Busardò FP (leden 2019). "Použití kognitivních enhancerů: methylfenidát a analogy". Evropská recenze pro lékařské a farmakologické vědy. 23 (1): 3–15. doi:10.26355 / eurrev_201901_16741. PMID  30657540.
  4. ^ A b C Froimowitz M, Gu Y, Dakin LA, Nagafuji PM, Kelley CJ, Parrish D a kol. (Leden 2007). "Pomalý nástup, dlouhotrvající, alkyl analogy methylfenidátu se zvýšenou selektivitou pro dopaminový transportér". Journal of Medicinal Chemistry. 50 (2): 219–32. doi:10.1021 / jm0608614. PMID  17228864.
  5. ^ Misra M, Shi Q, Ye X, Gruszecka-Kowalik E, Bu W, Liu Z, Schweri MM, Deutsch HM, Venanzi CA (2010). "Kvantitativní studie vztahů mezi strukturou a aktivitou threo-methylfenidátových analogů". Bioorg Med Chem. 18 (20): 7221–38. doi:10.1016 / j.bmc.2010.08.034. PMID  20846865.
  6. ^ A b C d E F G h Singh S (březen 2000). „Chemie, design a vztah struktury a aktivity kokainových antagonistů“ (PDF). Chemické recenze. 100 (3): 925–1024. doi:10.1021 / cr9700538. PMID  11749256.
  7. ^ Marchei E, Farré M, Pardo R, Garcia-Algar O, Pellegrini M, Pacifici R, Pichini S (duben 2010). "Korelace mezi koncentracemi methylfenidátu a kyseliny ritalinové v orální tekutině a plazmě". Klinická chemie. 56 (4): 585–92. doi:10.1373 / clinchem.2009.138396. PMID  20167695.
  8. ^ USA 20040180928 „Gutman A, Zaltsman I, Shalimov A, Sotrihin M, Nisnevich G, Yudovich L, Fedotev I,„ Proces přípravy dexmethylfenidát hydrochloridu “, zveřejněné 16. září 2004, přidělené společnosti ISP Investments LLC 
  9. ^ USA 6441178, Shahriari H, Gerard Z, Potter A, „Resolution of ritalinic salt salt“, publikováno 27. srpna 2002, přiděleno společnosti Medeva Europe Ltd 
  10. ^ Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Francie JE, Gregg TC, Davies HM, Nader MA (říjen 2003). „Posílení účinnosti psychostimulantů u opic rhesus: role farmakokinetiky a farmakodynamiky“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 307 (1): 356–66. doi:10.1124 / jpet.103.049825. PMID  12954808. S2CID  5654856.
  11. ^ "Souhrnný souhrn pro CID 85054562". PubChem. Americká národní lékařská knihovna.
  12. ^ A b Lapinsky DJ, Velagaleti R, Yarravarapu N, Liu Y, Huang Y, Surratt CK a kol. (Leden 2011). „Azido-jod-N-benzylové deriváty threo-methylfenidátu (Ritalin, Concerta): Racionální design, syntéza, farmakologické hodnocení a fotoafinitní označení transportéru dopaminu“. Bioorganická a léčivá chemie. 19 (1): 504–12. doi:10.1016 / j.bmc.2010.11.002. PMC  3023924. PMID  21129986.
  13. ^ „ChEMBL1254008“. Databáze ChEMBL. Evropský bioinformatický institut (EMBL-EBI).
  14. ^ „ChEMBL1255099“. Databáze ChEMBL. Evropský bioinformatický institut (EMBL-EBI).
  15. ^ Kim DI, Deutsch HM, Ye X, Schweri MM (květen 2007). „Syntéza a farmakologie místně specifických látek pro léčbu zneužívání kokainu: analogy methylfenidátu s omezenou rotací“. Journal of Medicinal Chemistry. 50 (11): 2718–31. doi:10.1021 / jm061354p. PMID  17489581.
  16. ^ Jaykaran (říjen 2010). ""Průměr ± SEM "nebo" Průměr (SD) "?". Indian Journal of Pharmacology. 42 (5): 329. doi:10.4103/0253-7613.70402. PMC  2959222. PMID  21206631.
  17. ^ Gatley SJ, Pan D, Chen R, Chaturvedi G, Ding YS (1996). "Afinity derivátů methylfenidátu k transportérům dopaminu, norepinefrinu a serotoninu". Humanitní vědy. 58 (12): 231–9. doi:10.1016/0024-3205(96)00052-5. PMID  8786705.
  18. ^ Prinz H (březen 2010). "Hill koeficienty, křivky reakce na dávku a alosterické mechanismy". Journal of Chemical Biology. 3 (1): 37–44. doi:10.1007 / s12154-009-0029-3. PMC  2816740. PMID  19779939.
  19. ^ Endrenyi L, Fajszi C, Kwong FH (únor 1975). "Hodnocení svahů kopce a koeficientů kopce, když není známa vazba nasycení nebo rychlost". European Journal of Biochemistry. 51 (2): 317–28. doi:10.1111 / j.1432-1033.1975.tb03931.x. PMID  1149734.
  20. ^ Gadagkar SR, Call GB (2015). "Výpočtové nástroje pro přizpůsobení Hillovy rovnice křivkám odezvy na dávku". Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 71: 68–76. doi:10.1016 / j.vascn.2014.08.006. PMID  25157754.

Poznámky

  1. ^ [6] ←Stránka č. 1 005 (81. stránka článku) §VI. Konečné ¶.
  2. ^ [6] ←Stránka # 1006 (82. stránka článku) 2. sloupec, konec prvního ¶.
  3. ^ [6] ←Stránka č. 1 005 (81. stránka článku) Závěrečný § (§VI.) & Strana č. 1 006 (82. stránka článku) vlevo (1.) sloupec, první ¶ a obrázek 51.
  4. ^ [6] ←Stránka # 1010 (86. stránka článku) Tabulka 47, strana 1 007 (83. stránka článku) Obrázek 52
  5. ^ [6] ←Strana # 1010 (86. stránka článku) 2. ¶, řádky 2, 3 a 5.
  6. ^ [6] ←Strana # 1010 (86. stránka článku) Tabulka 49, strana č. 1 007 (83. stránka článku) Obrázek 54
  7. ^ [6] ←Strana # 1010 (86. stránka článku) Tabulka 48, strana 1 007 (83. stránka článku) Obrázek 53
  8. ^ [6] ←Stránka # 1011 (87. stránka článku) Tabulka 50, strana 1 007 (83. stránka článku) Obrázek 55

Další čtení