Inhibitor fosfodiesterázy - Phosphodiesterase inhibitor

A inhibitor fosfodiesterázy je lék který blokuje jeden nebo více z pěti podtypů enzym fosfodiesteráza (PDE), čímž zabrání inaktivaci intracelulární druhí poslové cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a cyklický guanosinmonofosfát (cGMP) příslušným podtypem PDE. Všudypřítomná přítomnost tohoto enzymu znamená, že nespecifické inhibitory mají širokou škálu účinků, přičemž účinky na srdce a plíce jsou jedny z prvních, které nalezly terapeutické využití.
Dějiny
Různé formy nebo podtypy fosfodiesterázy byly původně izolovány z mozků potkanů na začátku 70. let [1][2] a brzy poté se ukázalo, že jsou selektivně inhibovány v mozku a v jiných tkáních různými léky.[3][4] Potenciál selektivních inhibitorů fosfodiesterázy jako terapeutických činidel předpověděl Weiss a Hait již v roce 1977.[5] Tato předpověď se mezitím ukázala jako pravdivá v různých oblastech.
Klasifikace
Neselektivní inhibitory PDE
Methylovaný xanthiny a deriváty:[6]
- kofein nezletilý povzbuzující
- aminofylin
- IBMX (3-isobutyl-1-methylxanthin), používaný jako vyšetřovací nástroj ve farmakologickém výzkumu
- paraxanthin
- pentoxifyllin lék, který má potenciál zvýšit cirkulaci a může být použitelný při léčbě cukrovky, fibrotických poruch, poškození periferních nervů a mikrovaskulárních poranění [7]
- theobromin
- theofylin, a bronchodilatátor
Methylovaný xanthiny chovat se jako oba
- konkurenční neselektivní inhibitory fosfodiesterázy,[6] které zvyšují intracelulární tábor, aktivovat PKA, inhibují TNF-alfa [7][8] a leukotrien [9] syntéza a snížit zánět a imunita [9] a
- neselektivní adenosinový receptor antagonisté [10]
Ale různé analogy vykazují různou účinnost u mnoha podtypů a širokou škálu syntetických látek xanthinové deriváty (některé nemetylované) byly vyvinuty při hledání sloučenin s větší selektivitou pro fosfodiesterázový enzym nebo adenosinový receptor podtypy.[11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22][23]
Al-Kuraishy HM, Al-Gareeb AI, Al-Nami MS. Vinpocetin zlepšuje oxidační stres a prozánětlivé mediátory při akutním poškození ledvin. Mezinárodní deník preventivní medicíny. 2019; 10.
Selektivní inhibitory PDE2
- EHNA (Erythro-9- (2-hydroxy-3-nonyl)Adenine)
- BAY 60-7550 (2 - [(3,4-dimethoxyfenyl) methyl] -7 - [(lR) -l-hydroxyethyl] -4-fenylbutyl] -5-methylimidazo [5,1 -f] [1,2,4] triazin-4 (1 H) -on)
- Oxindol
- PDP (9- (6-fenyl-2-oxohex-3-yl) -2- (3,4-dimethoxybenzyl) purin-6-on)
Selektivní inhibitory PDE3
- Inamrinon, milrinon a Enoximon se klinicky používají ke krátkodobé léčbě srdeční selhání. Tyto léky napodobují soucitný stimulace a zvýšení Srdeční výdej.
- Anagrelid[24]
- Cilostazol se používá při léčbě intermitentní klaudikace.
- Pimobendan je schválen FDA pro veterinární použití při léčbě srdečního selhání u zvířat.
PDE3 se někdy označuje jako cGMP-inhibovaná fosfodiesteráza.
Selektivní inhibitory PDE4

- Mesembrenone, alkaloid z byliny Sceletium tortuosum
- Rolipram, používaný jako vyšetřovací nástroj ve farmakologickém výzkumu
- Ibudilast, neuroprotektivní a bronchodilatační léčivo používané hlavně při léčbě astmatu a cévní mozkové příhody. Inhibuje PDE4 v největší míře, ale také vykazuje významnou inhibici jiných podtypů PDE, a tak v závislosti na dávce působí jako selektivní inhibitor PDE4 nebo neselektivní inhibitor fosfodiesterázy.
- Piclamilast, silnější inhibitor než rolipram.[25]
- Luteolin, doplněk extrahovaný z arašídů, který má také vlastnosti IGF-1.[26]
- Drotaverin, který se používá ke zmírnění bolesti ledvinové koliky, také k urychlení dilatace děložního hrdla
- Roflumilast, indikováno u lidí s těžkou CHOPN, aby se zabránilo zhoršení příznaků, jako je kašel a nadměrný hlen[27]
- Apremilast, který se používá k léčbě psoriázy a psoriatické artritidy.
- Crisaborole, který se používá k léčbě atopické dermatitidy.
PDE4 je hlavní enzym metabolizující cAMP nacházející se v zánětlivých a imunitních buňkách. Inhibitory PDE4 se osvědčily jako protizánětlivé léky, zejména u zánětlivých látek plicní nemoci jako astma, CHOPN, a rýma. Potlačují uvolňování cytokiny a další zánětlivé signály a inhibují produkci reaktivních forem kyslíku. Mohou mít inhibitory PDE4 antidepresivum účinky[28] a také byly nedávno navrženy pro použití jako antipsychotika.[29][30]
26. října 2009 University of Pennsylvania uvedli, že vědci v jejich instituci objevili souvislost mezi zvýšenými hladinami PDE4 (a tedy sníženými hladinami cAMP) u myší s nedostatkem spánku. Léčba inhibitorem PDE4 zvýšila nedostatečné hladiny cAMP a obnovila některé funkce paměťových funkcí založených na hipokampu.[31]
Selektivní inhibitory PDE5
- Sildenafil, tadalafil, vardenafil a novější udenafil a avanafil selektivně inhibovat PDE5, který je specifický pro cGMP a je zodpovědný za degradaci cGMP v corpus cavernosum. Tyto inhibitory fosfodiesterázy se používají především jako léky na erektilní dysfunkce, jakož i některé další lékařské aplikace, jako je léčba Plicní Hypertenze.
- Dipyridamol také inhibuje PDE5. To má za následek další výhodu, pokud se podává společně s NE nebo statiny.
Selektivní inhibitory PDE7
Nedávné studie ukázaly Chinazolin inhibitor PDE7 typu být silnými protizánětlivými a neuroprotektivními látkami.[32]
Selektivní inhibitory PDE9
Paraxanthin, hlavní metabolit Kofein (84% u lidí),[33] je další inhibitor fosfodiesterázy specifický pro cGMP, který inhibuje PDE9, cGMP preferující fosfodiesterázu.[34][35] PDE9 je v corpus cavernosum vyjádřen stejně vysoko jako PDE5.[36]
Selektivní inhibitory PDE10
Papaverin, an opium alkaloid Bylo popsáno, že působí jako inhibitor PDE10.[37][38][39] PDE10A je téměř výlučně vyjádřen v striatum a následné zvýšení cAMP a cGMP po inhibici PDE10A (např papaverin ) je „nová terapeutická cesta v objevu antipsychotik“.[40]
Reference
- ^ Thompson WJ, Appleman MM (1971). "Několik cyklických nukleotidových fosfodiesterázových aktivit z mozku krysy". Biochemie. 10 (2): 311–6. doi:10.1021 / bi00778a018. PMID 4321663.
- ^ Uzunov P .; Weiss B. (1972). "Separace více molekulárních forem cyklické adenosin 3 ', 5'-monofosfátfosfodiesterázy v mozečku krys polyakrylamidovou gelovou elektroforézou". Biochim. Biophys. Acta. 284 (1): 220–226. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220.
- ^ Weiss B (1975). „Diferenciální aktivace a inhibice více forem cyklické nukleotidové fosfodiesterázy“. Adv. Cykl. Nucl. Res. 5: 195–211. PMID 165666.
- ^ Fertel R, Weiss B (1976). "Vlastnosti a schopnost reagovat na cyklické nukleotidové fosfodiesterázy krysích plic". Mol. Pharmacol. 12 (4): 678–687. PMID 183099.
- ^ Weiss B .; Hait W.N. (1977). "Selektivní inhibitory cyklických nukleotidů fosfodiesterázy jako potenciální terapeutická činidla". Annu. Pharmacol. Toxicol. 17: 441–477. doi:10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301. PMID 17360.
- ^ A b Essayan DM. (2001). "Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 108 (5): 671–80. doi:10.1067 / mai.2001.119555. PMID 11692087.
- ^ A b Deree J, Martins JO, Melbostad H, Loomis WH, Coimbra R (2008). „Pohledy na regulaci produkce TNF-α v lidských mononukleárních buňkách: účinky nespecifické inhibice fosfodiesterázy“. Kliniky (Sao Paulo). 63 (3): 321–8. doi:10.1590 / S1807-59322008000300006. PMC 2664230. PMID 18568240.
- ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (únor 1999). „Pentoxifyllin inhibuje produkci TNF-alfa z lidských alveolárních makrofágů“. Dopoledne. J. Respir. Krit. Care Med. 159 (2): 508–11. doi:10,1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID 9927365.
- ^ A b Peters-Golden M, Canetti C, Mancuso P, Coffey MJ (2005). „Leukotrieny: nedocenění mediátoři vrozených imunitních odpovědí“. Journal of Immunology. 174 (2): 589–94. doi:10,4049 / jimmunol.174.2.589. PMID 15634873.
- ^ Daly JW, Jacobson KA, Ukena D (1987). "Adenosinové receptory: vývoj selektivních agonistů a antagonistů". Prog Clin Biol Res. 230 (1): 41–63. PMID 3588607.
- ^ MacCorquodale, DW (červenec 1929). „Syntéza některých alkylxanthinů1,2“. Journal of the American Chemical Society. 51 (7): 2245–2251. doi:10.1021 / ja01382a042.
- ^ WO patent 1985002540 Archivováno 05.08.2011 na Wayback Machine „Sunshine A, Laska EM, Siegel CE,„ ANALGESICKÉ A PROTIPŘÍPADNÉ KOMPOZICE KOMPISUJÍCÍ XANTHINY A ZPŮSOBY POUŽITÍ STEJNÉHO “, uděleno 1989-03-22, přiděleno společnosti RICHARDSON-VICKS, INC.
- ^ Constantin Koulbanis, Claude Bouillon, Patrick Darmenton,„Kosmetické přípravky zeštíhlující“, US patent 4288433, udělen 04.09.1981, přidělen k L'Oreal
- ^ Daly JW, Padgett WL, Shamim MT (červenec 1986). "Analogy kofeinu a teofylinu: účinek strukturálních změn na afinitu k adenosinovým receptorům". Journal of Medicinal Chemistry. 29 (7): 1305–8. doi:10.1021 / jm00157a035. PMID 3806581.
- ^ Daly JW, Jacobson KA, Ukena D (1987). "Adenosinové receptory: vývoj selektivních agonistů a antagonistů". Pokrok v klinickém a biologickém výzkumu. 230: 41–63. PMID 3588607.
- ^ Choi OH, Shamim MT, Padgett WL, Daly JW (1988). „Analogy kofeinu a teofylinu: korelace účinků na chování s aktivitou jako antagonisté receptoru adenosinu a jako inhibitory fosfodiesterázy“. Humanitní vědy. 43 (5): 387–98. doi:10.1016/0024-3205(88)90517-6. PMID 2456442.
- ^ Shamim MT, Ukena D, Padgett WL, Daly JW (červen 1989). „Účinky 8-fenylových a 8-cykloalkylových substituentů na aktivitu mono-, di- a trisubstituovaných alkylxantinů se substitucí v polohách 1, 3 a 7“. Journal of Medicinal Chemistry. 32 (6): 1231–7. doi:10.1021 / jm00126a014. PMID 2724296.
- ^ Daly JW, Hide I, Müller CE, Shamim M (1991). "Analogy kofeinu: vztahy mezi strukturou a aktivitou na adenosinových receptorech". Farmakologie. 42 (6): 309–21. doi:10.1159/000138813. PMID 1658821.
- ^ Ukena D, Schudt C, Sybrecht GW (únor 1993). „Xantiny blokující receptory adenosinu jako inhibitory fosfodiesterázových isozymů“. Biochemická farmakologie. 45 (4): 847–51. doi:10.1016 / 0006-2952 (93) 90168-V. PMID 7680859.
- ^ Daly JW (červenec 2000). „Alkylxanthiny jako nástroje výzkumu“. Journal of the Autonomic Nervous System. 81 (1–3): 44–52. doi:10.1016 / S0165-1838 (00) 00110-7. PMID 10869699.
- ^ Daly JW (srpen 2007). „Analogy kofeinu: biomedicínský dopad“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 64 (16): 2153–69. doi:10.1007 / s00018-007-7051-9. PMID 17514358. S2CID 9866539.
- ^ González MP, Terán C, Teijeira M (květen 2008). „Hledejte nové antagonistické ligandy pro adenosinové receptory z pohledu QSAR. Jak blízko jsme?“. Recenze lékařského výzkumu. 28 (3): 329–71. doi:10.1002 / med.20108. PMID 17668454.
- ^ Baraldi PG, Tabrizi MA, Gessi S, Borea PA (leden 2008). "Antagonisté receptoru adenosinu: translace medicinální chemie a farmakologie do klinické použitelnosti". Chemické recenze. 108 (1): 238–63. doi:10.1021 / cr0682195. PMID 18181659.
- ^ Lim YH, Lee YY, Kim JH, Shin J, Lee JU, Kim KS, Kim SK, Kim JH, Lim HK (2010). „Vývoj akutního infarktu myokardu u mladé pacientky s esenciální trombocytémií léčené anagrelidem: kazuistika“. Korejský J Hematol. 45 (2): 136–8. doi:10,5045 / kjh.2010.45.2.136. PMC 2983030. PMID 21120194.
- ^ de Visser YP, Walther FJ, Laghmani EH, van Wijngaarden S, Nieuwland K, Wagenaar GT (2008). „Inhibice fosfodiesterázy-4 tlumí plicní zánět u novorozeneckého poškození plic“. Eur Respir J. 31 (3): 633–644. doi:10.1183/09031936.00071307. PMID 18094015.
- ^ Yu MC, Chen JH, Lai CY, Han CY, Ko WC (2009). „Luteolin, neselektivní kompetitivní inhibitor fosfodiesteráz 1–5, vytlačil [(3) H] -rolipram z vazebných míst s vysokou afinitou rolipramu a zvrátil anestézii vyvolanou xylazinem / ketaminem.“ Eur J Pharmacol. 627 (1–3): 269–75. doi:10.1016 / j.ejphar.2009.10.031. PMID 19853596.
- ^ „Díky technologii Skipta je PharmacistSociety.com sociální síť pro komunikaci a spolupráci ověřených farmaceutů.“. pharmacistsociety.skipta.com. Archivovány od originál dne 19. dubna 2012. Citováno 1. května 2018.
- ^ Bobon D, Breulet M, Gerard-Vandenhove MA, Guiot-Goffioul F, Plomteux G, Sastre-y-Hernandez M, Schratzer M, Troisfontaines B, von Frenckell R, Wachtel H (1988). „Je inhibice fosfodiesterázy novým mechanismem antidepresivního účinku? Dvojitě zaslepená dvojitě neúčinná studie mezi rolipramem a desipraminem u hospitalizovaných hlavních a / nebo endogenních depresorů.“ Eur Arch Psychiatry Neurol Sci. 238 (1): 2–6. doi:10.1007 / BF00381071. PMID 3063534. S2CID 7795640.
- ^ Maxwell CR, Kanes SJ, Abel T, Siegel SJ (2004). „Inhibitory fosfodiesterázy: nový mechanismus antipsychotických léků nezávislých na receptorech“. Neurovědy. 129 (1): 101–7. doi:10.1016 / j.neuroscience.2004.07.038. PMID 15489033. S2CID 19578277.
- ^ Kanes SJ, Tokarczyk J, Siegel SJ, Bilker W, Abel T, Kelly MP (2006). „Rolipram: Specifický inhibitor fosfodiesterázy 4 s potenciální antipsychotickou aktivitou“. Neurovědy. 144 (1): 239–46. doi:10.1016 / j.neuroscience.2006.09.026. PMC 3313447. PMID 17081698.
- ^ Vecsey CG, Baillie GS, Jaganath D, Havekes R, Daniels A, Wimmer M, Huang T, Brown KM, Li XY, Descalzi G, Kim SS, Chen T, Shang YZ, Zhuo M, Houslay MD, Abel T (2009) . „Spánková deprivace zhoršuje signalizaci cAMP v hipokampu“. Příroda. 461 (7267): 1122–1125. doi:10.1038 / nature08488. PMC 2783639. PMID 19847264.
- ^ Redondo, M .; Zarruk, JG .; Ceballos, P .; Pérez, DI .; Pérez, C .; Perez-Castillo, A .; Moro, MA .; Brea, J .; et al. (Leden 2012). „Neuroprotektivní účinnost inhibitorů chinazolinového typu fosfodiesterázy 7 v buněčných kulturách a experimentální model mrtvice“. Eur J Med Chem. 47 (1): 175–85. doi:10.1016 / j.ejmech.2011.10.040. PMID 22100138.
- ^ Guerreiro, Serge; Toulorge, Damien; Hirsch, Etienne; Marien, Marc; Sokoloff, Pierre; Michel, Patrick P. (říjen 2008). „Paraxanthin, primární metabolit kofeinu, poskytuje ochranu před dopaminergní smrtí buněk stimulací kanálů ryanodinových receptorů“. Molekulární farmakologie. 74 (4): 980–989. doi:10,1124 / mol 108,048207. ISSN 1521-0111. PMID 18621927. S2CID 14842240.
- ^ "Paraxanthin" (PDF).
- ^ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinová, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortes, Antoni; Lluis, Carme; Casado, Vicent; Moeller, F. Gerard (duben 2013). „Psychostimulační farmakologický profil paraxanthinu, hlavního metabolitu kofeinu u lidí“. Neurofarmakologie. 67C: 476–484. doi:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029. ISSN 0028-3908. PMC 3562388. PMID 23261866.
- ^ da Silva, FH; Pereira, MN; Franco-Penteado, CF; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, MA (březen 2013). „Inhibice fosfodiesterázy-9 (PDE9) s BAY 73-6691 zvyšuje relaxaci corpus cavernosum zprostředkovanou oxidem dusnatým - cyklickou cestou GMP u myší“. International Journal of Impotence Research. 25 (2): 69–73. doi:10.1038 / ijir.2012.35. ISSN 0955-9930. PMID 23034509.
- ^ Weber M, Breier M, Ko D, Thangaraj N, Marzan DE, Swerdlow NR (květen 2009). „Hodnocení antipsychotického profilu preferenčního inhibitoru PDE10A, papaverinu“. Psychofarmakologie. 203 (4): 723–35. doi:10.1007 / s00213-008-1419-x. PMC 2748940. PMID 19066855.
- ^ Inhibiční mechanismus papaverinu na kontrakci vyvolanou karbacholem v průdušce skotu; Takeharu Kaneda1, *, Yukako Takeuchi1, Hirozumi Matsui1, Kazumasa Shimizu1, Norimoto Urakawa1 a Shinjiro Nakajyo, divize veterinární farmakologie, Nippon Veterinary University and Animal Science University; http://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/98/3/275/_pdf[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Pöch, G .; Kukovetz, W. R. (1971). "Papaverinem indukovaná inhibice aktivity fosfodiesterázy v různých savčích tkáních". Humanitní vědy. 10 (3): 133–144. doi:10.1016/0024-3205(71)90086-5. PMID 4325052.
- ^ Účinky inhibice fosfodiesterázy 10 na striatální cyklický AMP a periferní fyziologii u potkanů; An Torremans, Abdellah Ahnaou, An Van Hemelrijck, Roel Straetemans, Helena Geys, Greet Vanhoof, Theo F. Meert a Wilhelmus H. Drinkenburg; „Archivovaná kopie“ (PDF). Archivováno (PDF) z původního dne 2011-10-07. Citováno 2011-08-27.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)