Anagrelid - Anagrelide
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Obchodní názvy | Agrylin |
| AHFS /Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a601020 |
| Licenční údaje | |
| Těhotenství kategorie |
|
| Trasy z správa | Pusou |
| ATC kód | |
| Právní status | |
| Právní status | |
| Farmakokinetické data | |
| Metabolismus | Játra, částečně prostřednictvím CYP1A2 |
| Odstranění poločas rozpadu | 1,3 hodiny |
| Vylučování | Moč (<1%) |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C10H7Cl2N3Ó |
| Molární hmotnost | 256.09 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
| (ověřit) | |
Anagrelid (Agrylin / Xagrid, Hrabství a tromboreduktin, AOP Orphan Pharmaceuticals AG ) je lék používaný k léčbě esenciální trombocytóza (také známá jako esenciální trombocytémie) nebo nadprodukce krevních destiček. Rovněž se používá při léčbě chronická myeloidní leukémie.[1]
Anagrelid s řízeným uvolňováním (GALE-401) je ve fázi III klinických studií do roku Galena Biopharma k léčbě esenciální trombocytózy.[2]
Lékařské použití
Anagrelid se používá k léčbě esenciální trombocytóza, zvláště když je současná léčba pacienta nedostatečná.[3] Pacienti s esenciální trombocytózou, kteří jsou vhodní pro anagrelid, často splňují jeden nebo více z následujících faktorů:[4][5]
Podle 2005 Rada pro lékařský výzkum randomizovaná studie, kombinace hydroxymočovina s aspirin je lepší než kombinace anagrelidu a aspirin k počáteční léčbě esenciální trombocytózy. The hydroxymočovina paže měla nižší pravděpodobnost myelofibróza, arteriální trombóza, a krvácející, ale měla mírně vyšší míru žilní trombóza.[3] Anagrelid může být užitečný v dobách, kdy se hydroxymočovina ukáže jako neúčinná.
Vedlejší efekty
Běžný vedlejší efekty jsou bolesti hlavy, průjem, neobvyklá slabost / únava, vypadávání vlasů, nevolnost.
Stejná studie MRC uvedená výše také analyzovala účinky anagrelidu na fibrózu kostní dřeně, což je společný rys u pacientů s myelofibrózou. Užívání anagrelidu bylo spojeno s rychlým zvýšením stupně ukládání retikulinu (mechanismus, kterým dochází k fibróze) ve srovnání s těmi, u nichž byla použita hydroxymočovina. Je známo, že pacienti s myeloproliferativními stavy mají velmi pomalý a poněkud proměnlivý průběh nárůstu fibrózy dřeně. Tento trend může anagrelid urychlit. Zdálo se, že toto zvýšení fibrózy souvisí s poklesem hemoglobinu, jak postupoval. Zdá se, že zastavení anagrelidu (a převedení pacientů na hydroxymočovinu) zvrátilo stupeň fibrózy dřeně. U pacientů léčených anagrelidem tedy může být nutné pravidelně sledovat skóre retikulinů v kostní dřeni, zvláště pokud se vyvine anémie nebo se stane výraznější, pokud se objeví na počátku.[6]
Mezi méně časté nežádoucí účinky patří: městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, kardiomyopatie, kardiomegalie, úplný srdeční blok, fibrilace síní, cerebrovaskulární příhoda, perikarditida, plicní infiltráty, plicní fibróza, plicní hypertenze, pankreatitida, žaludeční / duodenální ulcerace, poškození / selhání ledvin a záchvat.
Kvůli těmto problémům by anagrelid neměl být obecně zvažován pro léčbu první linie esenciální trombocytózy.
Mechanismus účinku
Anagrelid působí inhibicí zrání krevní destičky z megakaryocyty.[7] Přesný mechanismus účinku je nejasný, i když je známo, že je inhibitor fosfodiesterázy.[8] Je to silný (IC50 = 36 nM) inhibitor fosfodiesteráza -II.[Citace je zapotřebí ] Inhibuje PDE-3 a fosfolipázu A2.[9]
Syntéza
Inhibitor fosfodiesterázy s antiagregační aktivitou.
| Syntéza 1[10][11] | Syntéza 2 |
|---|---|
 |  |
Kondenzace benzylchloridu 1 s ethylesterem glycinu poskytuje alkylovaný produkt 2. Redukce nitroskupiny vede k anilinu a jeho reakci s bromkyan případně dává kyanamid 3 jako počáteční meziprodukt. Přidání alifatické látky by pak vedlo k tvorbě chinazolin prsten (4). Tvorba amidu mezi nově vytvořeným imidem a esterem by pak sloužila k vytvoření imidazolonového kruhu, bez ohledu na podrobnosti sekvence se získá anagrelid (5).
Reference
- ^ Voglová J, Maisnar V, Beránek M, Chrobák L (2006). „[Kombinace imatinibu a anagrelidu v léčbě chronické myeloidní leukémie v blastické fázi]“. Vnitr̆ní Lékaríhství (v češtině). 52 (9): 819–22. PMID 17091608.
- ^ Inc., Galena Biopharma (2016-12-28). „Galena Biopharma potvrzuje regulační cestu pro GALE-401 (řízené uvolňování anagrelidu)“. globenewswire.com.
- ^ A b Harrison CN, Campbell PJ, Buck G a kol. (Červenec 2005). „Hydroxymočovina ve srovnání s anagrelidem u vysoce rizikové esenciální trombocytémie“. N. Engl. J. Med. 353 (1): 33–45. doi:10.1056 / NEJMoa043800. PMID 16000354.
- ^ Reilly, John T. (1. února 2009). „Anagrelid pro léčbu esenciální trombocytémie: průzkum mezi evropskými hematology / onkology“. Hematologie. 14 (1): 1–10. doi:10.1179 / 102453309X385115. PMID 19154658. S2CID 26257327.
- ^ Brière, Jean B (1. ledna 2007). „Esenciální trombocytémie“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2 (1): 3. doi:10.1186/1750-1172-2-3. PMC 1781427. PMID 17210076.
- ^ Campbell PJ, Bareford D, Erber WN a kol. (Červen 2009). „Akumulace retikulinu u esenciální trombocytémie: prognostický význam a vztah k terapii“. J. Clin. Oncol. 27 (18): 2991–9. doi:10.1200 / JCO.2008.20.3174. PMC 3398138. PMID 19364963.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Petrides PE (2006). „Anagrelid: co bylo nového v letech 2004 a 2005?“. Semin. Tromb. Hemost. 32 (4 Pt 2): 399–408. doi:10.1055 / s-2006-942760. PMID 16810615.
- ^ Jones GH, Venuti MC, Alvarez R, Bruno JJ, Berks AH, Prince A (únor 1987). „Inhibitory cyklické AMP fosfodiesterázy. 1. Analogy cilostamidu a anagrelidu“. J. Med. Chem. 30 (2): 295–303. doi:10.1021 / jm00385a011. PMID 3027338.
- ^ Harrison CN, Bareford D, Butt N a kol. (Květen 2010). „Pokyny pro vyšetřování a léčbu dospělých a dětí s trombocytózou“. Br. J. Haematol. 149 (3): 352–75. doi:10.1111 / j.1365-2141.2010.08122.x. PMID 20331456. S2CID 2301197.
- ^ W. N. Beverung, A. Partyka, US patent 3932407 ; POUŽITÍ 31617; T. A. Jenks a kol., US patent 4 146 718 (1976, 1984, 1979 vše do Bristol-Myers ).
- ^ Yamaguchi, Hitoshi; Ishikawa, Fumiyoshi (1981). "Syntéza a reakce 2-chlor-3,4-dihydrothienopyrimidinu a -chinazolinu". Journal of Heterocyclic Chemistry. 18: 67–70. doi:10,1002 / jhet. 5570180114.