TNF inhibitor - TNF inhibitor

A TNF inhibitor je farmaceutický lék který potlačuje fyziologickou reakci na faktor nekrózy nádorů (TNF), která je součástí zánětlivá reakce. TNF se podílí na autoimunitních a imunitně zprostředkovaných poruchách, jako je revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, zánětlivé onemocnění střev, psoriáza, hidradenitis suppurativa a žáruvzdorný astma, takže při jejich léčbě lze použít inhibitory TNF. Mezi důležité vedlejší účinky inhibitorů TNF patří lymfomy, infekce (zejména reaktivace latentních látek) tuberkulóza ), městnavé srdeční selhání, demyelinizační onemocnění, syndrom podobný lupusu, indukce autoprotilátek, reakce v místě vpichu a systémové vedlejší účinky.[1]

Celosvětový trh s inhibitory TNF v roce 2008 činil 13,5 miliardy USD[2] a 22 miliard $ v roce 2009.[3]

Příklady

Inhibice účinků TNF lze dosáhnout pomocí a monoklonální protilátka jako infliximab[4] (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia) a golimumab (Simponi) nebo s cirkulujícím receptorem fúzní protein jako etanercept (Enbrel).

Thalidomid (Imunoprin) a jeho deriváty lenalidomid (Revlimid) a pomalidomid (Pomalyst, Imnovid) jsou také aktivní proti TNF.

Zatímco většina klinicky užitečných inhibitorů TNF jsou monoklonální protilátky, některé jsou jednoduché molekuly, jako jsou xanthinové deriváty[5] (např. pentoxifyllin )[6] a bupropion.[7] Bupropion je aktivní složka v přípravku na odvykání kouření Zyban a antidepresiva Wellbutrin a Aplenzin.

Několik 5-HT2A agonista halucinogeny včetně (R) -DOI, TCB-2, LSD a LA-SS-Az neočekávaně bylo také zjištěno, že působí jako silné inhibitory TNF, přičemž nejaktivnější je DOI, vykazující inhibici TNF v pikomolární rozsah, řádově silnější než jeho působení jako halucinogen.[8][9][10]

Lékařské použití

Revmatoidní artritida

Role TNF jako klíčového hráče ve vývoji revmatoidní artritida byla původně prokázána Kollias a kolegové jako důkaz principiálních studií na modelech transgenních zvířat.[11][12]

Bylo prokázáno, že hladiny TNF jsou zvýšeny v obou synoviální tekutina a synovium pacientů s revmatoidní artritidou. To vede k lokálnímu zánětu prostřednictvím signalizace produkce synoviálních buněk metaloproteinázy a kolagenáza.[13]

Klinické použití anti-TNF léčiv u revmatoidní artritidy bylo prokázáno autorem Marc Feldmann a Ravinder N. Maini, který vyhrál v roce 2003 Laskerova cena za jejich práci.[14] Sloučeniny anti-TNF pomáhají eliminovat abnormální aktivitu B buněk.[15][16]

Terapie, která kombinuje určitá anti-TNF činidla, jako je etanercept, s DMARD jako methotrexát Ukázalo se, že je účinnější při obnově kvality života pacientů trpících revmatoidní artritidou, než při užívání kteréhokoli z těchto léků samostatně.[13]

Onemocnění kůže

Klinické studie týkající se účinnosti těchto léků na hidradenitis suppurativa probíhají.[17]

Národní institut klinické excelence (NICE) vydal pokyny pro léčbu těžké psoriázy s použitím anti-TNF léků etanercept (Enbrel) a adalimumab (Humira), stejně jako biologická léčba anti-IL12 / 23 ustekinumab (Stelara). V případech, kdy konvenčnější systémová léčba, jako je psoralen, kombinovaná s léčbou ultrafialovým zářením A methotrexát, a cyklosporin pokud selhaly nebo je nelze tolerovat, mohou být předepsány tyto novější biologické látky. Infliximab (Remicade) lze použít k léčbě těžké psoriázy s plaky, pokud výše uvedená léčba selže nebo pokud ji nelze tolerovat.[18]

Gastrointestinální onemocnění

V roce 2010 vydal Národní institut klinické excelence (NICE) ve Velké Británii pokyny pro léčbu těžkých onemocnění Crohnova nemoc s Infliximabem a adalimumabem.[19]

Rakovina

Terapie anti-TNF prokázala při léčbě rakoviny pouze mírné účinky. Léčba karcinom ledvin s infliximab vedlo k prodloužené stabilizaci onemocnění u některých pacientů. Etanercept byl testován na léčbu pacientů s rakovina prsu a rakovina vaječníků vykazující prodlouženou stabilizaci nemoci u určitých pacientů prostřednictvím downregulace IL-6 a CCL2. Na druhou stranu přidávání infliximab nebo etanercept na gemcitabin pro léčbu pacientů s pokročilým rakovina slinivky nebyl ve srovnání s placebem spojen s rozdíly v účinnosti.[20]

Vedlejší efekty

Rakovina

The US Food and Drug Administration nadále dostává zprávy o vzácné rakovině bílých krvinek (známé jako hepatosplenický T-buněčný lymfom nebo HSTCL), primárně u dospívajících a mladých dospělých léčených Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida s blokátory TNF, stejně jako s azathioprin a / nebo merkaptopurin.[21]

Oportunní infekce

Inhibitory TNF zvyšují u pacientů zvýšené riziko určitých oportunních infekcí. FDA varovala před rizikem infekce dvěma bakteriálními patogeny, Legionella a Listeria. Lidé užívající blokátory TNF mají zvýšené riziko vzniku závažných infekcí, které mohou vést k hospitalizaci nebo úmrtí v důsledku určitých bakteriálních, mykobakteriálních, houbových, virových a parazitárních oportunních patogenů.[22]

Tuberkulóza

U pacientů s latentní Mycobacterium tuberculosis infekce, aktivní tuberkulóza (TB) se může vyvinout brzy po zahájení léčby infliximabem.[23] Před předepsáním inhibitoru TNF by lékaři měli vyšetřit pacienty na latentní tuberkulózu. Biologická anti-TNF monoklonální protilátka infliximab, golimumab, certolizumab a adalimumab a fúzní protein etanercept, které jsou v současné době schváleny FDA pro humánní použití, obsahují varování, která uvádějí, že pacienti by měli být vyšetřeni na latentní TBC infekci, a pokud je zjištěna, měla by být zahájena preventivní léčba před zahájením léčby těmito léky.

Plísňové infekce

FDA vydal varování 4. září 2008, že u pacientů užívajících inhibitory TNF je zvýšené riziko oportunních plísňových infekcí, jako jsou plicní a diseminovaná histoplazmóza, kokcidioidomykóza a blastomykóza. Vyzývají lékaře, aby za určitých okolností zvážili empirickou antimykotickou léčbu u všech rizikových pacientů, dokud není identifikován patogen.[24] Nedávný přehled ukázal, že látky působící proti TNFα jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce jak u endemických, tak u oportunních invazivních plísňových infekcí, zejména pokud jsou podávány pozdě v celkovém průběhu léčby základního onemocnění, a u mladých pacientů současně užívajících cytotoxickou nebo rozšířenou imunosupresivní léčbu.[25]

Roztroušená skleróza

V roce 1999 byla provedena randomizovaná kontrolní studie testující prototyp inhibitoru TNF-alfa, Lenercept, pro léčbu roztroušená skleróza (SLEČNA). Pacienti ve studii, kteří dostali tento lék, však měli významně více exacerbací a dřívější exacerbace jejich onemocnění než ti, kteří ne.[26]

Také vyšly kazuistiky, které naznačují, že anti-TNF látky se nejen zhoršují, ale u některých pacientů způsobují nově vzniklou roztroušenou sklerózu. Nejnověji případová zpráva z roku 2018 popisovala italského muže s psoriázou s plaky, u kterého se po zahájení entanerceptu vyvinula MS. Jejich literární přehled v té době identifikoval 34 dalších případů demyelinizačního onemocnění, které se vyvinulo po zahájení léčby anti-TNF.[27] Léky proti TNF jsou tedy u pacientů s MS kontraindikovány a Americká akademie dermatologie doporučuje vyhnout se jejich použití u pacientů s RS prvního stupně v příbuznosti.[28]

Několik anti-TNF léků je běžně předepisováno řadou autoimunitních stavů. Bylo hlášeno, že některé z nich produkují demyelinaci CNS kompatibilní se standardními MS a podle současných poznatků k nerozeznání od nich.[29][30]

Několik dalších monoklonálních protilátek jako adalimumab,[31][32] pembrolizumab,[33] nivolumab,[34] a infliximab[35] bylo hlášeno, že produkují MS uměle.

Riziko demyelinizace spojené s anti-TNF není spojeno s genetickými variantami roztroušené sklerózy. V některých studiích se vyskytly klinické rozdíly u roztroušené sklerózy u 70% pacientů s demyelinizací vyvolanou anti-TNF. Příznaky demyelinizace nevyřeší kortikosteroidy, intravenózní imunoglobulin nebo výměna plazmy a není jasné, zda jsou terapie MS účinné v anti-TNF-indukované demyelinizaci.[36]

Anti-TNF látky v přírodě

TNF nebo jeho účinky jsou inhibovány několika přírodními sloučeninami, včetně kurkumin[37][38][39][40] (sloučenina přítomná v kurkuma ), a katechiny (v zelený čaj ). Cannabidiol[41] a Echinacea purpurea také se zdá, že mají protizánětlivé vlastnosti prostřednictvím inhibice produkce TNF-α, i když tento účinek může být zprostředkován prostřednictvím kanabinoidu CB1 nebo CB2 účinky nezávislé na receptoru.[42]

Dějiny

Dřívější experimenty spojovaly TNF s patogenezí bakteriální sepse. Tedy první preklinické studie využívající polyklonální protilátky proti TNF-alfa byly provedeny na zvířecích modelech sepse v roce 1985 a ukázaly, že anti-TNF protilátky chránily myši před sepsí.[43][44] Následující klinické studie u pacientů se sepsí však neprokázaly žádný významný přínos. Teprve v roce 1991 poskytly studie na transgenním myším modelu nadměrně exprimovaného lidského TNF předklinické zdůvodnění kauzální role TNF ve vývoji polyartritidy a léčba anti-TNF mohla být účinná proti lidským artritidám.[45] To bylo později potvrzeno v klinických studiích[46] a vedlo k vývoji prvních biologických terapií revmatoidní artritidy.

Reference

  1. ^ Scheinfeld N (září 2004). „Komplexní přehled a hodnocení vedlejších účinků blokátorů faktoru nekrózy nádorů etanercept, infliximab a adalimumab“. J Dermatolog Treat. 15 (5): 280–94. doi:10.1080/09546630410017275. PMID  15370396. S2CID  43332215.
  2. ^ Pappas DA, Bathon JM, Hanicq D, Yasothan U, Kirkpatrick P (září 2009). „Golimumab“. Nat Rev Drug Discov. 8 (9): 695–6. doi:10.1038 / nrd2982. PMID  19721444.
  3. ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 17. 09. 2011. Citováno 2011-09-08.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
  4. ^ Scallon, B. (2002). "Vazebné a funkční srovnání dvou typů antagonistů faktorů nekrotizujících nádory". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 301 (2): 418–426. doi:10.1124 / jpet.301.2.418. PMID  11961039.
  5. ^ Essayan DM (listopad 2001). „Cyklické nukleotidové fosfodiesterázy“. J. Allergy Clin. Immunol. 108 (5): 671–80. doi:10.1067 / mai.2001.119555. PMID  11692087. S2CID  21528985.
  6. ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (únor 1999). „Pentoxifyllin inhibuje produkci TNF-alfa z lidských alveolárních makrofágů“. Dopoledne. J. Respir. Krit. Care Med. 159 (2): 508–11. doi:10,1164 / ajrccm.159.2.9804085. PMID  9927365.
  7. ^ Brustolim D, Ribeiro-dos-Santos R, Kast RE, Altschuler EL, Soares MB (červen 2006). „Otevírá se nová kapitola o protizánětlivé léčbě: antidepresivum bupropion snižuje produkci faktoru nekrózy nádorů alfa a interferonu-gama u myší“. Int. Immunopharmacol. 6 (6): 903–7. doi:10.1016 / j.intimp.2005.12.007. PMID  16644475.
  8. ^ Miller KJ, Gonzalez HA (prosinec 1998). „Aktivace serotoninového 5-HT2A receptoru inhibuje cytokiny stimulovanou indukovatelnou syntázu oxidu dusnatého v gliomových buňkách C6“. Ann. N. Y. Acad. Sci. 861 (1): 169–73. Bibcode:1998NYASA.861..169M. doi:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb10188.x. PMID  9928254.
  9. ^ Yu B, Becnel J, Zerfaoui M, Rohatgi R, Boulares AH, Nichols CD (listopad 2008). „Aktivace receptoru serotoninového 5-hydroxytryptaminu (2A) potlačuje mimořádně účinně zánět vyvolaný faktorem nekrózy alfa-faktorem“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 327 (2): 316–23. doi:10.1124 / jpet.108.143461. PMID  18708586. S2CID  25374241.
  10. ^ Pelletier M, Siegel RM (prosinec 2009). "Přejete si zánět? Nová spojení mezi serotoninem a signalizací TNF". Mol. Interv. 9 (6): 299–301. doi:10,1124 / mi. 9.6.5. PMC  2861806. PMID  20048135.
  11. ^ Keffer J, Probert L, Cazlaris H, Georgopoulos S, Kaslaris E, Kioussis D, Kollias G (prosinec 1991). „Transgenní myši exprimující faktor lidské nekrózy nádorů: prediktivní genetický model artritidy“. Časopis EMBO. 10 (13): 4025–31. doi:10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x. PMC  453150. PMID  1721867.
  12. ^ Brenner D, Blaser H, Mak TW (květen 2015). "Regulace signalizace faktoru nekrózy nádorů: žít nebo nechat zemřít". Nat Rev Immunol. 15 (6): 362–74. doi:10.1038 / nri3834. PMID  26008591. S2CID  1550839.
  13. ^ A b Ma X, Xu S (březen 2012). „Terapie inhibitorem TNF pro revmatoidní artritidu“. Biomed. Rep. 1 (2): 177–184. doi:10.3892 / br.2012.42. PMC  3956207. PMID  24648915.
  14. ^ Feldmann M, Maini RN (říjen 2003). „Laskerova cena za klinický lékařský výzkum. TNF je definován jako terapeutický cíl pro revmatoidní artritidu a další autoimunitní onemocnění“. Nat. Med. 9 (10): 1245–50. doi:10,1038 / nm939. PMID  14520364. S2CID  52860838.
  15. ^ Anolik JH, Ravikumar R, Barnard J, Owen T, Almudevar A, Milner EC, Miller CH, Dutcher PO, Hadley JA, Sanz I (leden 2008). „Špička: terapie protinádorovým nekrotickým faktorem u revmatoidní artritidy inhibuje paměťové B lymfocyty prostřednictvím účinků na zárodečná centra lymfoidů a sítě folikulárních dendritických buněk“. J. Immunol. 180 (2): 688–92. doi:10,4049 / jimmunol.180.2.688. PMID  18178805. S2CID  45744340.
  16. ^ „Nový pohled na léky používané k léčbě revmatoidní artritidy z Medicineworld.org“. medicineworld.org. Citováno 16. dubna 2018.
  17. ^ Haslund P, Lee RA, Jemec GB (listopad 2009). „Léčba hidradenitis suppurativa inhibitory alfa-faktoru nekrotizujícího nádory“. Acta Derm. Venereol. 89 (6): 595–600. doi:10.2340/00015555-0747. PMID  19997689.
  18. ^ "Sdružení psoriázy". psoriasis-association.org.uk. Citováno 16. dubna 2018.
  19. ^ "Infliximab a adalimumab k léčbě Crohnovy choroby | 1 pokyny | Pokyny a pokyny | NICE". www.nice.org.uk. Citováno 2016-12-04.
  20. ^ Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (leden 2017). "TLR-signální a prozánětlivé cytokiny jako hybné síly tumorigeneze". Cytokin. 89: 127–135. doi:10.1016 / j.cyto.2016.01.021. PMID  26854213.
  21. ^ „Varování FDA: Blokátory faktoru nekrotizující tumory (TNF), azathioprin a / nebo merkaptopurin: aktualizace zpráv o hepatosplenickém lymfomu z T-buněk u dospívajících a mladých dospělých“. Druhy.com. Citováno 16. dubna 2018.
  22. ^ „Varování FDA: Blokátory faktoru nekrotizující tumor-alfa (TNFα): Změna štítku - Aktualizováno krabicové varování před rizikem infekce bakteriemi Legionella a Listeria“. Druhy.com. Citováno 16. dubna 2018.
  23. ^ Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, Siegel JN, Braun MM (říjen 2001). „Tuberkulóza spojená s infliximabem, činidlem pro neutralizaci faktoru nekrózy nádorů alfa.“. N. Engl. J. Med. 345 (15): 1098–104. doi:10.1056 / NEJMoa011110. PMID  11596589.
  24. ^ „FDA: Výrobci TNF-blokátorů musí zdůrazňovat riziko plísňových infekcí“ (Tisková zpráva). US Food and Drug Administration (FDA). 4. září 2008. Citováno 2009-11-15.
  25. ^ Tragiannidis A, Kyriakidis I, Zündorf I, Groll AH (říjen 2016). "Invazivní plísňové infekce u pediatrických pacientů léčených inhibitory nekrózy alfa (TNF-α)". Mykózy. 60 (4): 222–229. doi:10.1111 / myc.12576. PMID  27766695. S2CID  23722641.
  26. ^ „TNF neutralizace u MS: výsledky randomizované, placebem kontrolované multicentrické studie. Lenercept Multiple Sclerosis Study Group a University of British Columbia MS / MRI Analysis Group“. Neurologie. 53 (3): 457–65. 11. srpna 1999. doi:10.1212 / WNL.53.3.457. PMID  10449104. S2CID  26126291.
  27. ^ Napolitano, M; Balato, N; Ayala, F; Cirillo, T; Balato, A (srpen 2018). „Roztroušená skleróza po léčbě protinádorovým nekrotickým faktorem alfa u psoriázy: první případ v Itálii?“. Giornale Italiano di Dermatologia e Venereologia. 153 (4): 567–572. doi:10.23736 / S0392-0488.17.04992-6. PMID  25692775.
  28. ^ Mansouri, B; Horner, ME; Menter, A (srpen 2015). „Použití inhibitoru tumor nekrotizujícího faktoru α u pacientů s psoriázou s prvním stupněm ve vztahu k roztroušené skleróze“. Journal of Drugs in Dermatology: JDD. 14 (8): 876–8. PMID  26267733.
  29. ^ L. Gómez Vicente a kol. "Relaps v paucisymptomatické formě roztroušené sklerózy u pacienta léčeného nivolumabem", Neuro Oncol (2016) 18 (dodatek 4): iv25. doi:10.1093 / neuonc / now188.085
  30. ^ Höftberger R, Leisser M, Bauer J, Lassmann H (prosinec 2015). „Autoimunitní encefalitida u lidí: do jaké míry odráží roztroušenou sklerózu?“. Acta Neuropathologica Communications. 3 (1): 80. doi:10.1186 / s40478-015-0260-9. PMC  4670499. PMID  26637427.
  31. ^ Sinah Engel a kol., Nástup PPMS po léčbě adalimumabem rozšiřuje spektrum demyelinizačních poruch souvisejících s terapií anti-TNF-α, 2. ledna 2020 [1]
  32. ^ Rana Alnasser Alsukhni, Ziena Jriekh a Yasmin Aboras, 2016. „Adalimumab indukovaný nebo provokovaný MS u pacientů s autoimunitní uveitidou: kazuistika a přehled literatury.“ Kazuistiky v medicíně, Svazek 2016 (2016), ID článku 1423131, doi https://dx.doi.org/10.1155/2016/1423131
  33. ^ Marzia Anita Lucia Romeo a kol., Roztroušená skleróza spojená s pembrolizumabem u pacienta s nemalobuněčným karcinomem plic, Journal of Neurology, pp 1–4, 4. října 2019
  34. ^ Lassman Hans (únor 2010). "Akutní diseminovaná encefalomyelitida a roztroušená skleróza". Mozek. 133 (2): 317–319. doi:10.1093 / brain / awp342. PMID  20129937.
  35. ^ Alicja Kalinowska-Lyszczarz, Mahboobeh Fereidan-Esfahani, Yong Guo, „Patologické nálezy v demyelinaci centrálního nervového systému spojené s infliximabem“, https://doi.org/10.1177/1352458519894710
  36. ^ Williams, Isabelle; Uhlig, Holm H (7. října 2020). „Demyelinizace po terapii anti-TNF: Kdo je v ohrožení?“. Journal of Crohn's and Colitis. doi:10.1093 / ecco-jcc / jjaa144.
  37. ^ Siddiqui AM, Cui X, Wu R, Dong W, Zhou M, Hu M, Simms HH, Wang P (červenec 2006). „Protizánětlivý účinek kurkuminu v experimentálním modelu sepse je zprostředkován up-regulací receptoru gama aktivovaného proliferátorem peroxisomu“. Léčba kritické péče. 34 (7): 1874–82. doi:10.1097 / 01.CCM.0000221921.71300.BF. PMID  16715036. S2CID  71135736.
  38. ^ Okunieff P, Xu J, Hu D, Liu W, Zhang L, Morrow G, Pentland A, Ryan JL, Ding I (červenec 2006). „Kurkumin chrání před radiací vyvolanou akutní a chronickou kožní toxicitu u myší a snižuje expresi mRNA zánětlivých a fibrogenních cytokinů“. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 65 (3): 890–8. doi:10.1016 / j.ijrobp.2006.03.025. PMID  16751071.
  39. ^ Gulcubuk A, Altunatmaz K, Sonmez K, Haktanir-Yatkin D, Uzun H, Gurel A, Aydin S (únor 2006). „Účinky kurkuminu na faktor nekrózy nádorů alfa a interleukin-6 v pozdní fázi experimentální akutní pankreatitidy“. J Vet Med a Physiol Pathol Clin Med. 53 (1): 49–54. doi:10.1111 / j.1439-0442.2006.00786.x. PMID  16411910.
  40. ^ Lantz RC, Chen GJ, Solyom AM, Jolad SD, Timmermann BN (červen 2005). "Účinek kurkumových extraktů na produkci zánětlivých mediátorů". Fytomedicin. 12 (6–7): 445–52. doi:10.1016 / j.phymed.2003.12.011. PMID  16008121.
  41. ^ Mechoulam, R; Peters, M; Murillo-Rodriguez, E; Hanus, LO (srpen 2007). „Cannabidiol - nedávné pokroky“. Chemie a biologická rozmanitost. 4 (8): 1678–1692. doi:10.1002 / cbdv.200790147. ISSN  1612-1880. PMID  17712814.
  42. ^ Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (květen 2006). „Alkylamidy z echinacey jsou novou třídou kanabinomimetik. Imunomodulační účinky závislé na kanabinoidu typu 2 a nezávislé imunomodulační účinky“. J. Biol. Chem. 281 (20): 14192–206. doi:10,1074 / jbc.M601074200. PMID  16547349. S2CID  1570400.
  43. ^ Vilcek, J (1. července 2008). "První demonstrace role TNF v patogenezi nemoci". Journal of Immunology. 181 (1): 5–6. doi:10,4049 / jimmunol.181.1.5. PMID  18566362. S2CID  44529219.
  44. ^ Beutler, B; Milsark, IW; Cerami, AC (1. července 2008). „Pasivní imunizace proti faktoru nekrózy kachektin / nádor chrání myši před letálním účinkem endotoxinu. Science, 1985, 229 (4716): 869-871. Klasický článek“ (PDF). Journal of Immunology. 181 (1): 7–9. PMID  18566363.
  45. ^ Keffer J, Probert L, Cazlaris H, Georgopoulos S, Kaslaris E, Kioussis D, Kollias G (prosinec 1991). „Transgenní myši exprimující faktor lidské nekrózy nádorů: prediktivní genetický model artritidy“. EMBO J.. 10 (13): 4025–31. doi:10.1002 / j.1460-2075.1991.tb04978.x. PMC  453150. PMID  1721867.
  46. ^ Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, Leeb B, Breedveld FC, Macfarlane JD, Bijl H a kol. (Říjen 1994). "Randomizované dvojitě zaslepené srovnání chimérické monoklonální protilátky proti faktoru nekrózy nádoru alfa (cA2) versus placebo u revmatoidní artritidy". Lanceta. 344 (8930): 1105–10. doi:10.1016 / S0140-6736 (94) 90628-9. PMID  7934491. S2CID  22776233.