P2X purinoreceptor - P2X purinoreceptor

ATP P2X receptor
SchematicP2XRSubunitV2.png
Obrázek 1. Schematické znázornění ukazující membránovou topologii typické podjednotky receptoru P2X. První a druhá transmembránová doména jsou označeny TM1 a TM2.
Identifikátory
SymbolP2X_receptor
PfamPF00864
InterProIPR001429
STRÁNKAPDOC00932
TCDB1.A.7
OPM nadčeleď181
OPM protein3h9v

The Rodina kationtových kanálů P2X receptoru s ATP bránou (TC # 1.A.7 ), nebo jednoduše Rodina receptorů P2X, sestává z kationu propustného ligandem řízené iontové kanály které se otevírají v reakci na vazbu extracelulárního adenosin 5'-trifosfátu (ATP ). Patří do větší rodiny receptorů známých jako nadrodina ENaC / P2X.[1] Receptory ENaC a P2X mají podobné 3-D struktury a jsou homologní.[2] Receptory P2X jsou přítomny v nejrůznějších organizmech včetně lidé, myš, krysa, králičí, kuře, zebrafish, skokan volský, náhoda, a améba.[3]

Obrázek 2. Krystalová struktura zebrafish P2X4 kanál receptoru (deltaP2X4-B) při pohledu ze strany (vlevo), extracelulárně (vpravo nahoře) a intracelulárně (vpravo dole) z pohledu (PDB: 3I5D​)

Fyziologické role

P2X receptory se účastní různých fyziologických procesů,[3][4] počítaje v to:

Distribuce tkání

P2X receptory jsou exprimovány v buňkách od široké škály zvířat papírové kapesníky. Na presynaptické a postsynaptické nervové zakončení a gliové buňky v celém centrální, obvodový a autonomní nervové systémy, bylo prokázáno, že receptory P2X modulují synaptický přenos.[3][12] Kromě toho jsou receptory P2X schopné iniciovat kontrakce v buňkách srdeční sval, kosterní sval a různé hladký sval tkáně, včetně tkáně vaskulatura, vas deferens a močový měchýř. P2X receptory jsou také exprimovány na leukocyty, včetně lymfocytů a makrofágů, a jsou přítomny v krvi krevní destičky. Existuje určitý stupeň specificity podtypu, pokud jde o to, které subtypy receptoru P2X jsou exprimovány na konkrétních typech buněk, s P2X1 receptory jsou zvláště prominentní v buňkách hladkého svalstva a P2X2 je rozšířený po celém autonomním nervovém systému. Tyto trendy jsou však velmi obecné a existuje značné překrývání distribuce podjednotek, přičemž většina typů buněk exprimuje více než jednu podjednotku. Například P2X2 a P2X3 podjednotky se běžně vyskytují společně vyjádřené v smyslové neurony, kde se často společně skládají do funkčních P2X2/3 receptory.

Základní struktura a nomenklatura

K dnešnímu dni bylo identifikováno sedm samostatných genů kódujících podjednotky P2X a pojmenované jako P2X1 přes P2X7na základě jejich farmakologických vlastností.[3][13]

receptorový podtypHGNC název genuchromozomální umístění
P2X1P2RX117p13.3
P2X2P2RX212q24,33
P2X3P2RX311q12
P2X4P2RX412q24,32
P2X5P2RX517p13.3
P2X6P2RX622p11.21
P2X7P2RX712q24.31

Proteiny receptorů P2X jsou velmi podobné v sekvenci (> 35% identita), ale mají 380 - 1 000 aminoacylových zbytků na podjednotku s variabilitou délky. Všechny podjednotky sdílejí společnou topologii a mají dvě transmembránové domény (jeden asi 30-50 zbytků z jejich N-konců, druhý blízko zbytků 320-340), velká extracelulární smyčka a intracelulární karboxyl a amino konce (obrázek 1)[3] Extracelulární receptorové domény mezi těmito dvěma segmenty (asi 270 zbytků) jsou dobře konzervovány několika konzervovanými glycylovými zbytky a 10 konzervovanými cysteylovými zbytky. Amino konce obsahují konsenzuální místo pro protein kináza C. fosforylace, což naznačuje, že stav fosforylace podjednotek P2X může být zapojen do fungování receptoru.[14] Kromě toho existuje velká variabilita (25 až 240 zbytků) na konci C, což naznačuje, že mohou sloužit specifickým vlastnostem podjednotky.[15]

Obecně lze říci, že většina podjednotek může být funkční homomerní nebo heteromerní receptory.[16] Nomenklatura receptoru určuje, že pojmenování je určeno složkami podjednotek; např. homomerní P2X receptor vyrobený pouze z P2X1 podjednotky se nazývá P2X1 receptor a heteromerní receptor obsahující P2X2 a P2X3 podjednotky se nazývá P2X2/3 receptor. Obecná shoda je, že P2X6 nemůže tvořit funkční homomerní receptor a ten P2X7 nemůže tvořit funkční heteromerní receptor.[17][18]

Topologicky se podobají epiteliální Na+ kanálové proteiny v držení (a) N- a C-konců lokalizovaných intracelulárně, (b) dvou domnělých transmembránových segmentů, (c) velké domény extracelulárních smyček a (d) mnoha konzervovaných extracelulárních cysteylových zbytků. Kanály receptoru P2X transportují malé jednomocné kationty, i když některé také transportují Ca2+.[19]

Důkazy z časných molekulárně biologických a funkčních studií silně ukázaly, že funkční protein receptoru P2X je a zastřihovač se třemi peptidy podjednotky uspořádány kolem póru kanálu propustného pro ionty.[20] Tento názor byl nedávno potvrzen použitím Rentgenová krystalografie vyřešit trojrozměrná struktura z zebrafish P2X4 receptor[21](Obrázek 2). Tato zjištění naznačují, že druhá transmembránová doména každé podjednotky lemuje iontově vodivý pór, a je proto zodpovědná za kanál vrata.[22]

Vztah mezi strukturou a funkcí P2X receptorů byl předmětem značného výzkumu místně zaměřená mutageneze a chimérické kanály a byly identifikovány klíčové proteinové domény odpovědné za regulaci vazby ATP, permeace iontů, dilatace pórů a desenzibilizace.[23][24]

Aktivace a otevření kanálu

Předpokládá se, že k aktivaci receptoru P2X jsou zapotřebí tři molekuly ATP, což naznačuje, že ATP se musí vázat na každou ze tří podjednotek, aby se otevřely póry kanálu, ačkoli nedávné důkazy naznačují, že ATP se váže na tři rozhraní podjednotky.[25][26] Jakmile se ATP váže na extracelulární smyčku receptoru P2X, vyvolává a konformační změna ve struktuře iontového kanálu, která vede k otevření póru propustného pro ionty. Nejběžněji přijímaná teorie otevírání kanálů zahrnuje rotaci a oddělení helixů druhé transmembránové domény (TM), což umožňuje kationty jako Na+ a Ca.2+ pro přístup k iontově vodivému póru třemi bočními fenestracemi nad doménami TM.[27][28] Zadání kationtů vede k depolarizace buněčné membrány a aktivace různých Ca2+-citlivé intracelulární procesy.[29][30] Čas otevření kanálu závisí na složení podjednotky receptoru. Například P2X1 a P2X3 receptory znecitlivit rychle (několik stovek milisekund) v pokračující přítomnosti ATP, zatímco P2X2 receptorový kanál zůstává otevřený tak dlouho, dokud je na něj navázán ATP.

Transportní reakce

Zobecněná transportní reakce je:

Monovalentní kationty nebo Ca2+ (out) ⇌ jednomocné kationty nebo Ca2+ (v)

Farmakologie

Farmakologie daného receptoru P2X je do značné míry určena jeho podjednotkovým složením.[13] Různé podjednotky vykazují různé citlivosti na purinergní agonisty, jako jsou ATP, a, p-meATP a BzATP; a antagonisty, jako je pyridoxalfosfát-6-azofenyl-2 ', 4'-disulfonová kyselina (PPADS ) a suramin.[3] Trvalým zájmem je skutečnost, že některé receptory P2X (P2X2, P2X4, lidský P2X5a P2X7) vykazují více otevřených stavů v reakci na ATP, charakterizované časově závislým zvýšením permeability velkých organických iontů, jako je N-methyl-D-glukamin (NMDG+) a barviva vázající nukleotidy, jako jsou propidium jodid (YO-PRO-1). Zda je tato změna propustnosti způsobena rozšířením samotného póru kanálu kanálu P2X nebo otevřením samostatného póru propustného pro ionty, je předmětem pokračujícího výzkumu.[3]

Syntéza a obchodování

P2X receptory jsou syntetizovány surově endoplazmatické retikulum. Po komplexní glykosylaci v Golgiho aparát, jsou transportovány do plazmatické membrány, přičemž dokování je dosaženo prostřednictvím konkrétních členů SNARE protein rodina.[16] YXXXK motiv na konci C je společný pro všechny podjednotky P2X a zdá se být důležitý pro obchodování a stabilizace P2X receptorů v membráně.[31] Odstranění P2X receptorů probíhá prostřednictvím Clathrin -zprostředkovaný endocytóza receptorů endozomy kde jsou řazeny vezikuly k degradaci nebo recyklaci.[32]

Alosterická modulace

Citlivost receptorů P2X na ATP je silně modulována změnami extracelulárního pH a přítomností těžkých kovů (např. Zinku a kadmia). Například ATP citlivost P2X1, P2X3 a P2X4 receptory jsou oslabeny, když je extracelulární pH <7, zatímco ATP citlivost P2X2 je významně zvýšena. Na druhou stranu zinek potencuje proudy řízené ATP prostřednictvím P2X2, P2X3 a P2X4, a inhibuje proudy přes P2X1. The alosterická modulace Zdá se, že množství P2X receptorů podle pH a kovů je způsobeno přítomností histidinových postranních řetězců v extracelulární doméně.[3] Na rozdíl od ostatních členů rodiny receptorů P2X, P2X4 receptory jsou také velmi citlivé na modulaci makrocyklickým laktonem, ivermektin.[33] Ivermektin potencuje proudy řízené ATP prostřednictvím P2X4 receptory zvýšením pravděpodobnosti otevření kanálu v přítomnosti ATP, což se zdá být interakcí s transmembránovými doménami z lipidové dvojvrstvy.[34]

Podskupiny

Lidské proteiny obsahující tuto doménu

P2RX1; P2RX2; P2RX3; P2RX4; P2RX5; P2RX7; P2RXL1; TAX1BP3

Viz také

Reference

  1. ^ „Rodina kationtových kanálů P2X Receptor P2X Receptor (P2X Receptor)“. Funkční a fylogenetická klasifikace membránových transportních proteinů. Saier Lab. Skupina, UCSD a SDSC.
  2. ^ Chen JS, Reddy V, Chen JH, Shlykov MA, Zheng WH, Cho J, Yen MR, Saier MH (2011). „Fylogenetická charakterizace superrodin transportních proteinů: nadřazenost programů SuperfamilyTree nad programy založenými na vícenásobném srovnání“. J. Mol. Microbiol. Biotechnol. 21 (3–4): 83–96. doi:10.1159/000334611. PMC  3290041. PMID  22286036.
  3. ^ A b C d E F G h i j North RA (2002). "Molekulární fyziologie P2X receptorů". Fyziologické recenze. 82 (4): 1013–1067. doi:10.1152 / physrev.00015.2002. PMID  12270951.
  4. ^ Khakh BS, North RA (2006). "P2X receptory jako senzory ATP na povrchu buněk ve zdraví a nemoci". Příroda. 442 (7102): 527–32. Bibcode:2006 Natur.442..527K. doi:10.1038 / nature04886. PMID  16885977. S2CID  4422150.
  5. ^ Vassort G (2001). "Adenosin 5'-trifosfát: P2-purinergní agonista v myokardu". Physiol. Rev. 81 (2): 767–806. doi:10.1152 / physrev.2001.81.2.767. PMID  11274344.
  6. ^ Chizh BA, Illes P (2001). „P2X receptory a nocicepce“. Pharmacol. Rev. 53 (4): 553–68. PMID  11734618.
  7. ^ Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC (2008). „Nervová kontrola močení“. Nat Rev Neurosci. 9 (6): 453–466. doi:10.1038 / nrn2401. PMC  2897743. PMID  18490916.
  8. ^ Gachet C (2006). "Regulace funkcí krevních destiček receptory P2". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 46: 277–300. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.46.120604.141207. PMID  16402906.
  9. ^ Wewers MD, Sarkar A (2009). "Funkce P2X7 receptoru a makrofágu". Purinergní signalizace. 5 (2): 189–195. doi:10.1007 / s11302-009-9131-9. PMC  2686821. PMID  19214778.
  10. ^ Kawano A, Tsukimoto M, Noguchi T, Hotta N, Harada H, Takenouchi T, Kitani H, Kojima S (2012). "Zapojení receptoru P2X4 do buněčné smrti myší makrofágů závislé na receptoru P2X7". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 419 (2): 374–380. doi:10.1016 / j.bbrc.2012.01.156. PMID  22349510.
  11. ^ Burnstock G (2013). "Úvod do purinergní signalizace v mozku". Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 986: 1–12. doi:10.1007/978-94-007-4719-7_1. ISBN  978-94-007-4718-0. PMID  22879061.
  12. ^ Burnstock G (2000). „P2X receptory v senzorických neuronech“. Br J Anaesth. 84 (4): 476–88. doi:10.1093 / oxfordjournals.bja.a013473. PMID  10823099.
  13. ^ A b Gever JR, Cockayne DA, Dillon MP, Burnstock G, Ford AP (2006). "Farmakologie P2X kanálů". Pflügers Arch. 452 (5): 513–37. doi:10.1007 / s00424-006-0070-9. PMID  16649055. S2CID  15837425.
  14. ^ Boué-Grabot E, Archambault V, Séguéla P (2000). „Místo proteinkinázy C vysoce konzervované v podjednotkách P2X řídí kinetiku desenzitizace P2X (2) kanálů řízených ATP“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (14): 10190–10195. doi:10.1074 / jbc.275.14.10190. PMID  10744703.
  15. ^ Surprenant A, North RA (2009). "Signalizace na purinergních P2X receptorech". Roční přehled fyziologie. 71: 333–359. doi:10.1146 / annurev.physiol.70.113006.100630. PMID  18851707.
  16. ^ A b Kaczmarek-Hájek K, Lörinczi E, Hausmann R, Nicke A (2012). „Molekulární a funkční vlastnosti receptorů P2X - nedávný pokrok a přetrvávající výzvy“. Purinergní signalizace. 8 (3): 375–417. doi:10.1007 / s11302-012-9314-7. PMC  3360091. PMID  22547202.
  17. ^ Barrera NP, Ormond SJ, Henderson RM, Murrell-Lagnado RD, Edwardson JM (2005). „Zobrazování pomocí mikroskopie atomové síly ukazuje, že receptory P2X2 jsou trimery, ale že podjednotky receptoru P2X6 se neligomerizují“. Journal of Biological Chemistry. 280 (11): 10759–10765. doi:10,1074 / jbc.M412265200. PMID  15657042.
  18. ^ Torres GE, Egan TM, Voigt MM (1999). „Hetero-oligomerní sestava podjednotek receptoru P2X. Specifika existují s ohledem na možné partnery“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (10): 6653–6659. doi:10.1074 / jbc.274.10.6653. PMID  10037762.
  19. ^ USA zanikly 6498022 „Lékařská fakulta Yale University,„ Izolované molekuly nukleové kyseliny kódující transportní proteiny lidského uhličitanu a jejich použití “, přiřazeno Applera Corporation, Connecticut  Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
  20. ^ Nicke A, Bäumert HG, Rettinger J, Eichele A, Lambrecht G, Mutschler E, Schmalzing G (1998). „Receptory P2X1 a P2X3 tvoří stabilní trimery: nový strukturní motiv iontových kanálů řízených ligandem“. EMBO J.. 17 (11): 3016–28. doi:10.1093 / emboj / 17.11.3016. PMC  1170641. PMID  9606184.
  21. ^ Kawate T, Michel JC, Birdsong WT, Gouaux E (2009). „Krystalová struktura iontového kanálu P2X4 s ATP bránou v uzavřeném stavu“. Příroda. 460 (7255): 592–598. Bibcode:2009 Natur.460..592K. doi:10.1038 / nature08198. PMC  2720809. PMID  19641588.
  22. ^ Migita K, Haines WR, Voigt MM, Egan TM (2001). „Polární zbytky druhé transmembránové domény ovlivňují kationt propustnost receptoru P2X2 s ATP bránou“. Journal of Biological Chemistry. 276 (33): 30934–30941. doi:10,1074 / jbc.M103366200. PMID  11402044.
  23. ^ Egan TM, Samways DS, Li Z (2006). "Biofyzika P2X receptorů". Pflügers Arch. 452 (5): 501–12. doi:10.1007 / s00424-006-0078-1. PMID  16708237. S2CID  20394414.
  24. ^ Roberts JA, Vial C, Digby HR, Agboh KC, Wen H, Atterbury-Thomas A, Evans RJ (2006). "Molekulární vlastnosti P2X receptorů". Pflügers Arch. 452 (5): 486–500. doi:10.1007 / s00424-006-0073-6. PMID  16607539. S2CID  15079763.
  25. ^ Evans RJ (2008). „Ortosterická a alosterická vazebná místa receptorů P2X“. Eur. Biophys. J. 38 (3): 319–27. doi:10.1007 / s00249-008-0275-2. PMID  18247022.
  26. ^ Ding S, Sachs F (1999). "Jednokanálové vlastnosti purinoceptorů P2X2". The Journal of General Physiology. 113 (5): 695–720. doi:10.1085 / jgp.113.5.695. PMC  2222910. PMID  10228183.
  27. ^ Cao L, Broomhead HE, Young MT, North RA (2009). „Polární rezidua ve druhé transmembránové doméně potkaního receptoru P2X2, která ovlivňují spontánní hradlování, jednotkové vedení a nápravu“. Journal of Neuroscience. 29 (45): 14257–14264. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4403-09.2009. PMC  2804292. PMID  19906973.
  28. ^ Kawate T, Robertson JL, Li M, Silberberg SD, Swartz KJ (2011). „Ion access pathway to the transmembrane pore in P2X receptor channels“. The Journal of General Physiology. 137 (6): 579–590. doi:10.1085 / jgp.201010593. PMC  3105519. PMID  21624948.
  29. ^ Shigetomi E, Kato F (2004). „Nezávislé uvolňování glutamátu na akci díky vstupu Ca2 + prostřednictvím presynaptických P2X receptorů vyvolává postsynaptické pálení v autonomní síti mozku“. Journal of Neuroscience. 24 (12): 3125–3135. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0090-04.2004. PMC  6729830. PMID  15044552.
  30. ^ Koshimizu TA, Van Goor F, Tomić M, Wong AO, Tanoue A, Tsujimoto G, Stojilkovic SS (2000). "Charakterizace vápníkové signalizace purinergními receptorovými kanály exprimovanými v excitovatelných buňkách". Molekulární farmakologie. 58 (5): 936–945. doi:10,1124 / mol. 58,5,936. PMID  11040040.
  31. ^ Chaumont S, Jiang LH, Penna A, North RA, Rassendren F (2004). „Identifikace obchodovacího motivu podílejícího se na stabilizaci a polarizaci P2X receptorů“. Journal of Biological Chemistry. 279 (28): 29628–29638. doi:10,1074 / jbc.M403940200. PMID  15126501.
  32. ^ Royle SJ, Bobanović LK, Murrell-Lagnado RD (2002). „Identifikace nekanonického endocytického motivu na bázi tyrosinu v ionotropním receptoru“. Journal of Biological Chemistry. 277 (38): 35378–35385. doi:10,1074 / jbc.M204844200. PMID  12105201.
  33. ^ Khakh BS, Proctor WR, Dunwiddie TV, Labarca C, Lester HA (1999). "Allosteric control of gating and kinetics at P2X (4) receptor channels". J. Neurosci. 19 (17): 7289–99. doi:10.1523 / JNEUROSCI.19-17-07289.1999. PMC  6782529. PMID  10460235.
  34. ^ Priel A, Silberberg SD (2004). „Mechanismus usnadňování lidského P2X ivermektinem4 receptorové kanály ". J. Gen. Physiol. 123 (3): 281–93. doi:10.1085 / jgp.200308986. PMC  2217454. PMID  14769846.

externí odkazy

Do tato úprava, tento článek používá obsah z "1.A.7 Rodina kationtových kanálů P2X receptoru P2X receptoru (P2X receptor)", který je licencován způsobem, který umožňuje opětovné použití v rámci Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License, ale ne pod GFDL. Je třeba dodržovat všechny příslušné podmínky.