PDE3 inhibitor - PDE3 inhibitor

Milrinon, jeden z prvních PDE3 inhibitorů používaných klinicky

A PDE3 inhibitor je lék, který inhibuje účinek fosfodiesteráza enzym PDE3. Používají se k léčbě akutních srdeční selhání a kardiogenní šok.

Lékařské použití

Srdeční

Amrinon, milrinon a enoximon se klinicky používají ke krátkodobé léčbě srdeční selhání v přítomnosti kardiogenního šoku.[1]

Inhibitory PDE3 jsou označeny jako inotropika pro léčbu akutního srdečního selhání, pokud katecholaminy jsou neúčinné.[2] Dobře kontrolované studie ukázaly, že tyto léky se obecně zvyšují úmrtnost,[3] pokud se používají k léčbě akutního srdečního selhání, musí být aplikovány pod pečlivým dohledem.[1]

Onemocnění periferních tepen

Cilostazol se používá k léčbě intermitentní klaudikace Tento lék má mnohem slabší pozitivní inotropní účinek než léky používané k léčbě akutního srdečního selhání a postrádají významné nežádoucí účinky na srdce.[4]

Kontraindikace

Srdeční

Kontraindikace jsou velmi obstrukční kardiomyopatie, hypovolemie, tachykardie, a ventrikulární aneuryzma. Kojení během léčby je zakázáno.[1]

Nepříznivé účinky

Srdeční

Nejdůležitější nepříznivé účinky při použití k léčbě akutního srdečního selhání jsou arytmie, trombocytopenie a zvýšil transamináza úrovně.[1][2]

Typy

Mezi schválené inhibitory PDE3 patří:

Mechanismus účinku

Inhibitory PDE3 jsou typem inhibitory fosfodiesterázy. Inhibice PDE izoenzym 3 vede ke zvýšení intracelulárních koncentrací druhý posel cyklický adenosinmonofosfát (tábor). cAMP zprostředkovává fosforylace z proteinové kinázy, což zase aktivuje srdeční vápníkové kanály. Zvýšený příliv vápníku z sarkoplazmatické retikulum (SR) během fáze 2 (plató fáze) srdeční akční potenciál vede k pozitivnímu inotropnímu účinku inhibitorů PDE3: zvyšují sílu srdeční kontrakce. Za jejich pozitivní je zodpovědný zvýšený zpětný tok vápníku do SR po fázi plató lusitropic účinek: zvyšují relaxační rychlost. Kromě toho působí inhibitory PDE3 jako vazodilatancia.[1][2]

Chemické vlastnosti

První generace inhibitorů PDE3

Uznání, že znalosti o PDE lze použít k vývoji léků, které byly inhibitory PDE, vedlo k rozsáhlému výzkumu. Většina studií používala analogy nukleotidových substrátů nebo derivátů inhibitorů přírodních produktů, jako jsou xanthin (např. theofylin ) a papaverin.[5][6]

The Aktivní stránky PDE3 lze považovat za souhrn představ o topografii receptorů vyplývající z inhibitorů první generace. Model Wells et al. verze citovaná v Erhardt and Chou (1991) zahrnuje následující:

  1. A fosfát vazebná oblast
  2. A lipofilní oblast, ve které se nachází nepolární strana ribóza skupina
  3. A pyrimidin vazebné místo
  4. An imidazol část vazebného místa pyrimidin vazebné místo
  5. Stéricky bráněné místo
  6. Oblast s hromadnou tolerancí[5]

Inhibitory PDE3 druhé generace

Vzhledem k tomu, že byly uznány selektivní inhibitory PDE3 kardiotonický o vývoj nových léků v této kategorii byl velký zájem. Během souvisejícího výzkumu bylo syntetizováno velké množství heterocyklických sloučenin. Tyto sloučeniny tvoří druhou generaci inhibitorů PDE. Ačkoli byly zaměřeny převážně na PDE3, představují významné vztah struktura-aktivita pro PDE obecně.[5]

H (heterocyklus ) - P (fenyl ) - I (imidazol ) vzor CI-930

Vzorek „heterocykl-fenyl-imidazol“ (H-P-I) byl považován za nezbytný pro pozitivní inotropní aktivita v srdečním svalu a mnoho inhibitorů druhé generace odpovídá tomuto vzoru.[5]

Heterocyklická oblast: V každém z nich heterocyklus je zde přítomnost dipólu a sousedního kyselého protonu (amidová funkce). Předpokládá se, že tyto atomy napodobují elektrofilní centrum ve fosfátové skupině v cAMP a jsou potvrzeny jako primární místo vazby. Heterocyklus je a analogový přechodový stav inhibitor PDE. Alkyl skupiny omezené na jednu methyl nebo ethyl, na heterocyklickém kruhu obvykle zvyšují účinnost, až na občasné výjimky.[5][6]

Fenylová oblast: Zdá se, že centrum bohaté na elektrony, jako např fenyl, musí být přítomen. Příznivé účinky malých alkyl skupiny na heterocyklu by mohly být kroutit centrální kruh od přesné koplanárnosti s heterocyklickým kruhem. Tam je podobný zvrat tábor a existuje obecná shoda, že inhibitory PDE3 s vysokou afinitou by měly přijmout energeticky výhodnou rovinnou konformaci, která napodobuje antikonformaci cAMP.[5][6]

Imidazolová oblast: V para-poloze centrálního fenylového kruhu byly umístěny různé substituenty. Jsou to skupiny bohaté na elektrony a zjevně kladně nabitá část nemůže být v této oblasti PDE receptoru tolerována. O účinnosti tohoto inhibitoru panuje obecná shoda: laktam ≥ alkyl-CONH- ≥ imidazoyl = pyridin místo centrálního fenylu s jeho dusík v analogické poloze 4 ≥ alkyl-S-> jednoduché éter > halogenid = amin > imidazolium (což je zcela neaktivní).[5]

Identifikace vlastností společných pro nejselektivnější inhibitory vedla k "pětibodovému modelu" s:

  1. Přítomnost silného dipólu (karbonyl skupina) na jednom konci molekuly.
  2. Sousední kyselý proton.
  3. Alkylový substituent malé velikosti na heterocyklickém kruhu.
  4. Celkově relativně plochá topografie.
  5. Centrum bohaté na elektrony a / nebo místo akceptoru vodíkové vazby naproti dipólu.[6]

Příklady selektivních inhibitorů PDE3

Teofylin, neselektivní inhibitor
Meribendan, vysoce selektivní inhibitor
CI-930, mateřská sloučenina meribendanu

Theofylin je neselektivní látka. V porovnání, meribendan je vysoce selektivní inhibitor.[6]

Meribendan má také vyšší úroveň selektivity ve srovnání s mateřskou sloučeninou CI-930, protože vedle bazického dusíku sousedícího s laktamovou částí obsahuje další bazický dusík (benzimidazolový kruh), naproti primárnímu vazebnému místu.[6]

Výzkum

RPL-554 je obdobou trequinsin, a podobně jako trequinsin, je dvojitým inhibitorem fosfodiesteráza enzymy PDE-3 a PDE-4.[7] V říjnu 2015 byl inhalován RPL-554 dodávaný prostřednictvím rozprašovač byl ve vývoji CHOPN a byl studován u astmatu.[8]

Reference

  1. ^ A b C d E Mutschler, Ernst; Schäfer-Korting, Monika (1997). Arzneimittelwirkungen (v němčině). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. 454–455, 496.
  2. ^ A b C Dále; Henschler; Rummel (2002). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (v němčině). Mnichov. p. 457.
  3. ^ „Schválení cilostazolu“. FDA. 25. září 2006. Archivovány od originál dne 27. dubna 2007.
  4. ^ Yan, Chen. „Regulace fosfodiesterázy 3 a indukovatelného časného represoru cAMP v srdci“. Výzkum oběhu. Citováno 23. ledna 2016.
  5. ^ A b C d E F G Erhardt P.W .; Chou Y. (1991). "Topografický model pro aktivní místo c-AMP fosfodiesterázy III". Life Sciences, 49 (8): 553-568.
  6. ^ A b C d E F Fossa P .; Boggia R .; Mosti L. (1998). "Směrem k identifikaci srdečního katalytického místa inhibovaného fosfodiesterázou cGMP". Journal of Computer-Aided Molecular Design, 12 (4): 361-372.
  7. ^ Boswell-Smith V et al. Farmakologie dvou nových dlouhodobě působících inhibitorů fosfodiesterázy 3/4, RPL554 [9,10-dimethoxy-2 (2,4,6-trimethylfenylimino) -3- (n-karbamoyl-2-aminoethyl) -3,4,6 , 7-tetrahydro-2H-pyrimido [6,1 -a] isochinolin-4-on] a RPL565 [6,7-dihydro-2- (2,6-diisopropylfenoxy) -9,10-dimethoxy-4H-pyrimido [ 6,1-a] isochinolin-4-on]. J Pharmacol Exp Ther. Srpen 2006; 318 (2): 840-8. PMID  16682455
  8. ^ Nick Paul Taylor pro FierceBiotech. 1. října 2015 Verona se zaměřuje na PhIIb poté, co lék na CHOPN prošel předčasným pokusem