Fosfodiesteráza - Phosphodiesterase

cGMP
tábor

A fosfodiesteráza (PDE) je enzym to rozbije a fosfodiesterová vazba. Obvykle, fosfodiesteráza odkazuje na cyklický nukleotid fosfodiesterázy, které mají velký klinický význam a jsou popsány níže. Existuje však mnoho dalších rodin fosfodiesteráz, včetně fosfolipázy C a D, autotaxin, sfingomyelin fosfodiesteráza, DNasy, RNázy, a restrikční endonukleázy (které všechny porušují páteř fosfodiesteru DNA nebo RNA ), stejně jako četné méně dobře charakterizované malomolekulární fosfodiesterázy.

The cyklické nukleotidové fosfodiesterázy tvoří skupinu enzymy které degradují fosfodiesterová vazba v druhý posel molekuly tábor a cGMP. Regulují lokalizaci, trvání a amplitudu cyklické nukleotidové signalizace v subcelulárních doménách. PDE jsou proto důležitými regulátory signální transdukce zprostředkovaný těmito molekulami druhého posla.

Dějiny

Tyto rozmanité formy (izoformy nebo podtypy) fosfodiesterázy byly izolovány z mozku potkana pomocí polyakrylamidové gelové elektroforézy na začátku 70. let,[1][2] a brzy poté se ukázalo, že jsou selektivně inhibovány různými léky v mozku a jiných tkáních.[3][4]

Potenciál pro výběr inhibitory fosfodiesterázy , které mají být použity jako terapeutické látky, se předpovídalo v 70. letech.[5] Tato předpověď se nyní stala v různých oblastech (např. sildenafil jako PDE5 inhibitor a Rolipram jako PDE4 inhibitor ).

Nomenklatura a klasifikace

Názvosloví PDE znamená Rodina PDE s arabskou číslicí, pak velké písmeno označuje gen v této rodiněa druhá a poslední arabská číslice pak označuje varianta spoje odvozené z jediného genu (např. PDE1C3: rodina 1, gen C, sestřihová varianta 3).[6]

Nadrodina enzymů PDE je rozdělena do 11 rodin, a to PDE1 -PDE11,[7] v savci. Klasifikace je založena na:

Specifičnost substrátu PDE podle rodiny enzymů. Oba znamená, že hydrolyzuje cAMP i cGMP.
  • aminokyselina sekvence
  • specificity substrátu
  • regulační vlastnosti
  • farmakologické vlastnosti
  • distribuce tkání

Různé PDE stejné rodiny jsou funkčně příbuzné navzdory skutečnosti, že jejich aminokyselinové sekvence mohou vykazovat značné rozdíly.[8] PDE mají různé substrátové specificity. Některé z nich jsou cAMP-selektivní hydrolázy (PDE4, 7 a 8); jiné jsou selektivní pro cGMP (PDE5, 6 a 9). Jiné mohou hydrolyzovat cAMP i cGMP (PDE1, 2, 3, 10 a 11). PDE3 se někdy označuje jako cGMP-inhibovaná fosfodiesteráza. Ačkoli PDE2 může hydrolyzovat oba cyklické nukleotidy, vazba cGMP na regulační doménu GAF-B zvýší afinitu cAMP a hydrolýzu na úkor cGMP. Tento mechanismus, stejně jako další, umožňuje křížovou regulaci drah cAMP a cGMP. PDE12 štěpí cAMP a oligoadenyláty.[9]

Klinický význam

Ukázalo se, že fosfodiesterázové enzymy se liší v různých typech buněk, včetně normálních a leukemických lymfocytů [10] a často jsou cílem farmakologické inhibice kvůli jejich jedinečné distribuci ve tkáních, strukturním vlastnostem a funkčním vlastnostem.[11]

Inhibitory PDE může prodloužit nebo zesílit účinky fyziologických procesů zprostředkovaných tábor nebo cGMP inhibicí jejich degradace PDE.[12]

Sildenafil (Viagra) je inhibitorem cGMP-specifická fosfodiesteráza typu 5, který zvyšuje vazodilatační účinky cGMP na corpus cavernosum a používá se k léčbě erektilní dysfunkce. Sildenafil je v současné době také zkoumán na své myo- a kardioprotektivní účinky, se zvláštním důrazem na terapeutickou hodnotu této sloučeniny při léčbě Duchennova svalová dystrofie[13] a benigní hyperplazie prostaty.[14]

Paraxanthin, hlavní metabolit kofein je další inhibitor fosfodiesterázy specifický pro cGMP, který inhibuje PDE9, cGMP preferující fosfodiesterázu.[15] PDE9 je v corpus cavernosum vyjádřen stejně vysoko jako PDE5.[16]

Farmakologický účinek inhibitorů PDE

Inhibitory PDE byly identifikovány jako nová potenciální terapeutika v oblastech, jako je plicní tepna hypertenze, ischemická choroba srdeční, demence, Deprese, astma, CHOPN, protozoální infekce (včetně malárie ) a schizofrenie.[Citace je zapotřebí ]

PDE jsou také důležité při výskytu záchvatů. Například PDE narušila antiepileptickou aktivitu adenosinu. Kromě toho použití inhibitoru PDE (pentoxifyllinu) při záchvatu vyvolaném pentylenetetrazolem ukázalo antiepileptický účinek zvýšením časové latence do výskytu záchvatů a zkrácením doby trvání záchvatu in vivo.[17]

Cilostazol (Pletal) inhibuje PDE3. Tato inhibice umožňuje červené krvinky být schopen se více ohýbat. To je užitečné v podmínkách, jako je intermitentní klaudikace, protože buňky mohou snadněji manévrovat zúženými žilami a tepnami.[Citace je zapotřebí ]

Dipyridamol inhibuje PDE-3 a PDE-5. To vede k akumulaci cAMP a / nebo cGMP v krevních destičkách, což inhibuje agregaci krevních destiček.[18]

Zaprinast inhibuje růst nepohlavního krevního stádia malárie paraziti (P. falciparum ) in vitro s ED50 hodnotu 35 μM a inhibuje PfPDE1, a P. falciparum cGMP-specifická fosfodiesteráza s IC50 hodnota 3,8 μM.[19]

Xanthiny jako kofein a theobromin jsou tábor - inhibitory fosfodiesterázy. Inhibiční účinek xanthinů na fosfodiesterázy se však projevuje pouze při vyšších dávkách, než jaké lidé běžně konzumují.[Citace je zapotřebí ]

Sildenafil, Tadalafil a Vardenafil jsou inhibitory PDE-5 a jsou široce používány při léčbě erektilní dysfunkce.

Reference

  1. ^ Uzunov P, Weiss B (září 1972). "Separace více molekulárních forem cyklické adenosin-3 ', 5'-monofosfátfosfodiesterázy v krysím mozečku polyakrylamidovou gelovou elektroforézou". Biochimica et Biophysica Acta. 284 (1): 220–6. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID  4342220.
  2. ^ Strada SJ, Uzunov P, Weiss B (prosinec 1974). „Ontogenní vývoj aktivátoru fosfodiesterázy a mnohočetných forem cyklické AMP fosfodiesterázy krysího mozku“. Journal of Neurochemistry. 23 (6): 1097–103. doi:10.1111 / j.1471-4159.1974.tb12204.x. PMID  4375704. S2CID  46018589.
  3. ^ Weiss B (1975). „Diferenciální aktivace a inhibice více forem cyklické nukleotidové fosfodiesterázy“. Pokroky ve výzkumu cyklických nukleotidů. 5: 195–211. PMID  165666.
  4. ^ Fertel R, Weiss B (červenec 1976). "Vlastnosti a schopnost reagovat na cyklické nukleotidové fosfodiesterázy krysích plic". Molekulární farmakologie. 12 (4): 678–87. PMID  183099.
  5. ^ Weiss B, Hait WN (1977). "Selektivní inhibitory cyklických nukleotidů fosfodiesterázy jako potenciální terapeutická činidla". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 17: 441–77. doi:10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301. PMID  17360.
  6. ^ Conti M (září 2000). „Fosfodiesterázy a cyklická nukleotidová signalizace v endokrinních buňkách“. Molekulární endokrinologie. 14 (9): 1317–27. doi:10.1210 / oprava. 14.9.0534. PMID  10976911.
  7. ^ Conti, M .; Beavo, J. (2007). "Biochemie a fyziologie cyklických nukleotidových fosfodiesteráz: základní složky v cyklické nukleotidové signalizaci". Roční přehled biochemie. 76: 481-511. doi:10,1146 / annurev.biochem.76.060305.150444.
  8. ^ Iffland A, Kohls D, Low S, Luan J, Zhang Y, Kothe M, Cao Q, Kamath AV, Ding YH, Ellenberger T (červen 2005). "Strukturní determinanty pro specifičnost a selektivitu inhibitoru v PDE2A s použitím translačního systému in vitro pšeničných klíčků". Biochemie. 44 (23): 8312–25. doi:10.1021 / bi047313h. PMID  15938621.
  9. ^ [1] foshosite.org[úplná citace nutná ]
  10. ^ Weiss, B. a Winchurch, R.A .: Analýzy cyklických nukleotidových fosfodiesteráz v lymfocytech od normálních a starých leukemických myší. Cancer Res. 38: 1274-1280, 1978 http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/38/5/1274.full.pdf
  11. ^ Jeon YH, Heo YS, Kim CM, Hyun YL, Lee TG, Ro S, Cho JM (červen 2005). "Fosfodiesteráza: přehled proteinových struktur, potenciální terapeutické aplikace a nedávný pokrok ve vývoji léků". Buněčné a molekulární biologické vědy. 62 (11): 1198–220. doi:10.1007 / s00018-005-4533-5. PMID  15798894. S2CID  9806864.
  12. ^ Rang, HP; Ritter, JM; Květina, RJ; Henderson, G (2016). Rang & Daleova farmakologie (8. vydání). Churchill Livingstone. str. 349. ISBN  978-0-7020-5362-7.
  13. ^ Khairallah M, Khairallah RJ, Young ME, Allen BG, Gillis MA, Danialou G, Deschepper CF, Petrof BJ, Des Rosiers C (květen 2008). „Signalizace cGMP specifická pro sildenafil a kardiomyocyty brání kardiomyopatickým změnám spojeným s nedostatkem dystrofinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (19): 7028–33. Bibcode:2008PNAS..105,7028K. doi:10.1073 / pnas.0710595105. PMC  2383977. PMID  18474859.
  14. ^ Wang C (leden 2010). "Inhibitory fosfodiesterázy-5 a benigní hyperplazie prostaty". Současný názor v urologii. 20 (1): 49–54. doi:10.1097 / MOU.0b013e328333ac68. PMID  19887943. S2CID  205840859.
  15. ^ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinová, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortes, Antoni; Lluis, Carme; Casado, Vicent; Moeller, F. Gerard (duben 2013). „Psychostimulační farmakologický profil paraxanthinu, hlavního metabolitu kofeinu u lidí“. Neurofarmakologie. 67C: 476–484. doi:10.1016 / j.neuropharm.2012.11.029. ISSN  0028-3908. PMC  3562388. PMID  23261866.
  16. ^ da Silva, FH; Pereira, MN; Franco-Penteado, CF; De Nucci, G; Antunes, E; Claudino, MA (březen 2013). „Inhibice fosfodiesterázy-9 (PDE9) s BAY 73-6691 zvyšuje relaxaci corpus cavernosum zprostředkovanou oxidem dusnatým - cyklickou cestou GMP u myší“. International Journal of Impotence Research. 25 (2): 69–73. doi:10.1038 / ijir.2012.35. ISSN  0955-9930. PMID  23034509.
  17. ^ Hosseini-Zare MS, Salehi F, Seyedi SY, Azami K, Ghadiri T, Mobasseri M, Gholizadeh S, Beyer C, Sharifzadeh M (listopad 2011). "Účinky pentoxifyllinu a H-89 na epileptogenní aktivitu bucladesinu u myší ošetřených pentylenetetrazolem". European Journal of Pharmacology. 670 (2–3): 464–70. doi:10.1016 / j.ejphar.2011.09.026. PMID  21946102.
  18. ^ Gresele P, Momi S, Falcinelli E (říjen 2011). „Protidestičková terapie: inhibitory fosfodiesterázy“. British Journal of Clinical Pharmacology. 72 (4): 634–46. doi:10.1111 / j.1365-2125.2011.04034.x. PMC  3195739. PMID  21649691.
  19. ^ Yuasa K, Mi-Ichi F, Kobayashi T, Yamanouchi M, Kotera J, Kita K, Omori K (listopad 2005). „PfPDE1, nová cGMP-specifická fosfodiesteráza z parazita lidské malárie Plasmodium falciparum“. The Biochemical Journal. 392 (Pt 1): 221–9. doi:10.1042 / BJ20050425. PMC  1317681. PMID  16038615.

externí odkazy