Xanthinoxidáza - Xanthine oxidase

xanthinoxidáza / dehydrogenáza
XanthineOxidase-1FIQ.png
Krystalografická struktura (monomer) bovinní xanthinoxidázy.[1]
Je označen ohraničený FAD (červený), klastr FeS (oranžový), molybdopterinový kofaktor s molybdenem (žlutý) a salicylát (modrý).
Identifikátory
EC číslo1.17.3.2
Číslo CAS9002-17-9
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
xanthinoxidáza / dehydrogenáza
Identifikátory
SymbolXDH
Gen NCBI7498
HGNC12805
OMIM607633
PDB1FIQ
RefSeqNM_000379
UniProtP47989
Další údaje
EC číslo1.17.3.2
MístoChr. 2 p23.1

Xanthinoxidáza (XO, někdy 'XAO') je forma xanthinoxidoreduktázy, typ enzym který generuje reaktivní formy kyslíku.[2] Tyto enzymy katalyzují oxidace z hypoxanthin na xanthin a může dále katalyzovat oxidaci xanthinu na kyselina močová. Tyto enzymy hrají důležitou roli v katabolismu puriny u některých druhů, včetně lidí.[3]

Xanthinoxidáza je definována jako aktivita enzymu (EC 1.17.3.2).[4] Stejný protein, který u lidí má HGNC symbol schváleného genu XDH, může také mít xanthin dehydrogenáza aktivita (EC 1.17.1.4).[5] Většina bílkovin v játrech existuje ve formě s aktivitou xanthin dehydrogenázy, ale lze ji převést na xanthinoxidázu reverzibilní oxidací sulfhydrylu nebo nevratnou proteolytickou modifikací.[6][7]

Reakce

Následující chemické reakce jsou katalyzovány xanthinoxidázou:

  • hypoxanthin + H2O + O2 xanthin + H2Ó2
  • xanthin + H2O + O2 kyselina močová + H2Ó2
  • Xanthinoxidáza může také působit na některé další puriny, pteriny a aldehydy. Například účinně převádí 1-methylxanthin (metabolit kofein ) na kyselinu 1-methylurovou, ale má malou aktivitu na 3-methylxanthin.[8]
  • Za určitých okolností může produkovat superoxid ion RH + H2O + 2 O2 ROH + 2 O.2− + 2 H+.[5]

Další reakce

Protože XO je enzym produkující superoxid, s obecně nízkou specificitou,[9] může být kombinován s jinými sloučeninami a enzymy a vytvářet reaktivní oxidanty a také oxidovat další substráty.

Bovinní xanthinoxidáza (z mléka) se původně považovala za vazebné místo ke snížení cytochrom c s, ale bylo zjištěno, že mechanismus ke snížení tohoto proteinu je prostřednictvím vedlejšího produktu superoxidového aniontu XO s kompetitivní inhibicí uhličitá anhydráza.[10]

Další reakcí katalyzovanou xanthinoxidázou je rozklad S-nitrosothiolů (RSNO), reaktivních forem dusíku, na oxid dusnatý (NO), který reaguje s superoxidovým aniontem za vzniku peroxynitritu za aerobních podmínek.[11]

Bylo také zjištěno, že XO produkuje silný aniontový karbonátový radikálový aniont z oxidace acetaldehydem v přítomnosti katalázy a hydrogenuhličitanu. Bylo navrženo, že karbonátový radikál byl pravděpodobně produkován v jednom z redoxních center enzymu s peroxymonokarbonátovým meziproduktem.[9]

Zde je diagram zvýrazňující dráhy katalyzované xanthinoxidázou.

Diagram ilustrující mnoho cest katalyzovaných xanthinoxidázou.


Předpokládá se, že xanthinoxidoreduktáza se spolu s dalšími enzymy podílí na přeměně dusičnanů na dusitany v savčích tkáních.[12]

Struktura bílkovin

Protein je velký, má a molekulární váha 270 kDa a má 2 flavin molekuly (vázané jako FAD), 2 molybden atomy a 8 žehlička atomy vázané na enzymatickou jednotku. Atomy molybdenu jsou obsaženy jako molybdopterin kofaktory a jsou aktivními místy enzymu. Atomy železa jsou součástí [2Fe-2S] ferredoxin klastry železo-síra a podílet se na reakcích přenosu elektronů.

Katalytický mechanismus

Aktivní místo XO se skládá z jednotky molybdopterinu s atomem molybdenu také koordinovaným terminálním kyslíkem (oxo ), atomy síry a terminál hydroxid. Při reakci s xanthinem za vzniku kyseliny močové je atom kyslíku přenesen z molybdenu na xanthin, přičemž se předpokládá, že je zapojeno několik meziproduktů.[3] K reformaci aktivního centra molybdenu dochází přidáním vody. Jako jiné známé oxidoreduktázy obsahující molybden, atom kyslíku zavedený do Podklad XO pochází spíše z vody než z dioxygen (Ó2).

Klinický význam

Xanthinoxidáza je a superoxid - produkující enzym, který se normálně nachází v sérum a plíce a jeho aktivita se zvyšuje během chřipka A infekce.[13]

Během vážného poškození jater se xanthinoxidáza uvolňuje do krve, takže krevní test na XO je způsob, jak zjistit, zda játra došlo k poškození.[14]

Protože xanthinoxidáza je a metabolická cesta pro kyselina močová formace, inhibitor xanthinoxidázy alopurinol se používá při léčbě dna. Protože xanthinoxidáza se podílí na metabolismu 6-merkaptopurin je nutná opatrnost před podáním alopurinolu a 6-merkaptopurinu nebo jeho proléčiva azathioprin, Ve spojení.

Xanthinurie je vzácný genetická porucha kde nedostatek xanthinoxidázy vede k vysoké koncentraci xanthinu v krvi a může způsobit zdravotní problémy, jako je selhání ledvin. Neexistuje žádná specifická léčba, lékaři doporučují pacientům, aby se vyhýbali potravinám s vysokým obsahem purin a udržovat vysoký příjem tekutin. Xanthinurie typu I byla vysledována přímo k mutacím XDH gen, který zprostředkovává aktivitu xanthinoxidázy. Xanthinurie typu II může být výsledkem selhání mechanismu, který zavádí síru do aktivních míst xanthinoxidázy a aldehyd oxidáza, příbuzný enzym s některými překrývajícími se aktivitami (jako je přeměna alopurinol na oxypurinol ).[15]

Inhibice xanthinoxidázy byla navržena jako mechanismus pro zlepšení kardiovaskulárního zdraví.[16] Studie zjistila, že pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN ) měl pokles oxidačního stresu, včetně oxidace glutathionu a peroxidace lipidů, když byla xanthinoxidáza inhibována pomocí alopurinolu.[17] Oxidační stres může být způsoben volnými radikály hydroxylu a peroxidem vodíku, které jsou vedlejšími produkty aktivity XO.[18]

Zvýšená koncentrace kyseliny močové v séru byla předmětem výzkumu jako indikátor faktorů kardiovaskulárního zdraví a byla použita k silné predikci úmrtnosti, transplantace srdce a dalších u pacientů.[16] Není však jasné, zda by to mohla být přímá nebo náhodná souvislost nebo souvislost mezi koncentrací kyseliny močové v séru (a proxy, aktivitou xanthinoxidázy) a kardiovaskulárním zdravím.[19] Stavy vysokého obratu buněk a požití alkoholu jsou některé z nejvýznamnějších případů vysokých koncentrací kyseliny močové v séru.[18]

Bylo zjištěno, že reaktivní druhy dusíku, jako je peroxynitrit, které může tvořit xanthinoxidáza, reagují s DNA, proteiny a buňkami a způsobují poškození buněk nebo dokonce toxicitu. Bylo zjištěno, že reaktivní dusíková signalizace spojená s reaktivními formami kyslíku je ústřední součástí funkce myokardu a cév, což vysvětluje, proč je xanthinoxidáza zkoumána v souvislosti s kardiovaskulárním zdravím.[20]

Jak xanthinoxidáza, tak xanthin oxidoreduktáza jsou také přítomni v rohovka epitel a endotel a mohou se podílet na oxidačním poškození očí.[21]

Inhibitory

Hlavní článek: Inhibitor xanthinoxidázy

Mezi inhibitory XO patří alopurinol,[22] oxypurinol,[23] a kyselina fytová.[24] Bylo také zjištěno, že je inhibován flavonoidy,[25] včetně těch nalezených v Bougainvillea spectabilis Willd (Nyctaginaceae ) listy (s IC50 7,23 μM), obvykle se používá v lidová medicína.[26]

Viz také

Reference

  1. ^ PDB: 1FIQ​; Enroth C, Eger BT, Okamoto K, Nishino T, Nishino T, Pai EF (září 2000). „Krystalové struktury hovězího mléka xanthin dehydrogenáza a xanthinoxidáza: mechanismus přeměny založený na struktuře“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (20): 10723–8. doi:10.1073 / pnas.97.20.10723. PMC  27090. PMID  11005854.
  2. ^ Ardan T, Kovaceva J, Cejková J (únor 2004). „Srovnávací histochemická a imunohistochemická studie xanthinoxidoreduktázy / xanthinoxidázy v savčím epitelu rohovky“. Acta Histochemica. 106 (1): 69–75. doi:10.1016 / j.acthis.2003.08.001. PMID  15032331.
  3. ^ A b Hille R, hala J, Basu P (duben 2014). „Mononukleární molybdenové enzymy“. Chemické recenze. 114 (7): 3963–4038. doi:10.1021 / cr400443z. PMC  4080432. PMID  24467397.
  4. ^ „Záznam KEGG pro EC 1.17.3.2“. Genome.jp. Citováno 23. prosince 2017.
  5. ^ A b „Záznam KEGG pro EC 1.17.1.4“. Genome.jp. Citováno 23. prosince 2017.
  6. ^ „Entrez Gene: XDH xanthine dehydrogenase“. Citováno 23. prosince 2017.
  7. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Xanthindehydrogenáza; XDH - 607633
  8. ^ Birkett DJ, Miners JO, Valente L, Lillywhite KJ, Day RO (únor 1997). „1-Methylxanthin odvozený z kofeinu jako farmakodynamická sonda účinku oxypurinolu“. British Journal of Clinical Pharmacology. 43 (2): 197–200. doi:10.1046 / j.1365-2125.1997.53711.x. PMC  2042732. PMID  9131954.
  9. ^ A b Bonini MG, Miyamoto S, Di Mascio P, Augusto O (prosinec 2004). "Produkce karbonátového radikálového aniontu během obratu xanthinoxidázy v přítomnosti hydrogenuhličitanu". The Journal of Biological Chemistry. 279 (50): 51836–43. doi:10,1074 / jbc.M406929200. PMID  15448145. S2CID  20161424.
  10. ^ McCord JM, Fridovich I (listopad 1968). „Redukce cytochromu c mléčnou xanthinoxidázou“. The Journal of Biological Chemistry. 243 (21): 5753–60. PMID  4972775.
  11. ^ Trujillo M, Alvarez MN, Peluffo G, Freeman BA, Radi R (duben 1998). „Rozklad S-nitrosothiolů zprostředkovaný xanthinoxidázou“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (14): 7828–34. doi:10.1074 / jbc.273.14.7828. PMID  9525875. S2CID  10221482.
  12. ^ Jansson, E. A .; Huang, L .; Malkey, R .; Govoni, M .; Nihlén, C .; Olsson, A .; Stensdotter, M .; Petersson, J .; Holm, L .; Weitzberg, E .; Lundberg, J. O. (2008). „Savčí funkční nitrátreduktáza, která reguluje homeostázu dusitanů a oxidu dusnatého“. Přírodní chemická biologie. 4 (7): 411–7. doi:10.1038 / nchembio.92. PMID  18516050.
  13. ^ Hemilä H (leden 1992). "Vitamin C a nachlazení" (PDF). British Journal of Nutrition. 67 (1): 3–16. doi:10.1079 / BJN19920004. PMID  1547201.
  14. ^ Battelli MG, Musiani S, Valgimigli M, Gramantieri L, Tomassoni F, Bolondi L, Stirpe F (duben 2001). "Sérová xanthinoxidáza u lidských jaterních onemocnění". The American Journal of Gastroenterology. 96 (4): 1194–9. PMID  11316169.
  15. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Xanthinuria, typ II; XAN2 - 603592
  16. ^ A b Dawson J, Walters M (prosinec 2006). „Kyselina močová a xanthinoxidáza: budoucí terapeutické cíle v prevenci kardiovaskulárních onemocnění?“. British Journal of Clinical Pharmacology. 62 (6): 633–44. doi:10.1111 / j.1365-2125.2006.02785.x. PMC  1885190. PMID  21894646.
  17. ^ Heunks LM, Viña J, van Herwaarden CL, Folgering HT, Gimeno A, Dekhuijzen PN (prosinec 1999). „Xanthinoxidáza se podílí na oxidačním stresu vyvolaném cvičením u chronické obstrukční plicní nemoci“. Americký žurnál fyziologie. 277 (6 Pt 2): R1697–704. doi:10.1152 / ajpregu.1999.277.6.R1697. PMID  10600916.
  18. ^ A b Higgins P, Dawson J, Walters M (2009). „Potenciál inhibice xanthinoxidázy v prevenci a léčbě kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění“. Kardiovaskulární psychiatrie a neurologie. 2009: 1–9. doi:10.1155/2009/282059. PMC  2790135. PMID  20029618.
  19. ^ Dawson J, Quinn T, Walters M (2007). „Redukce kyseliny močové: nové paradigma v řízení kardiovaskulárního rizika?“. Současná léčivá chemie. 14 (17): 1879–86. doi:10.2174/092986707781058797. PMID  17627523.
  20. ^ Zimmet JM, Hare JM (říjen 2006). „Nitroso-redoxní interakce v kardiovaskulárním systému“. Oběh. 114 (14): 1531–44. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.605519. PMID  17015805. S2CID  1572496.
  21. ^ Cejková J, Ardan T, Filipec M, Midelfart A (2002). "Xanthinoxidoreduktáza a xanthinoxidáza v lidské rohovce". Histologie a histopatologie. 17 (3): 755–60. doi:10,14670 / HH-17,755. PMID  12168784.
  22. ^ Pacher P, Nivorozhkin A, Szabó C (březen 2006). „Terapeutické účinky inhibitorů xanthinoxidázy: renesance půl století po objevu alopurinolu“. Farmakologické recenze. 58 (1): 87–114. doi:10.1124 / pr.58.1.6. PMC  2233605. PMID  16507884.
  23. ^ Spector T (leden 1988). „Oxypurinol jako inhibitor produkce superoxidového radikálu katalyzovaného xanthinoxidázou“. Biochemická farmakologie. 37 (2): 349–52. doi:10.1016/0006-2952(88)90739-3. PMID  2829916.
  24. ^ Muraoka S, Miura T (únor 2004). „Inhibice xanthinoxidázy kyselinou fytovou a její antioxidační účinek“. Humanitní vědy. 74 (13): 1691–700. doi:10.1016 / j.lfs.2003.09.040. PMID  14738912.
  25. ^ Cos P, Ying L, Calomme M, Hu JP, Cimanga K, Van Poel B, Pieters L, Vlietinck AJ, Vanden Berghe D (leden 1998). „Vztah mezi strukturou a aktivitou a klasifikace flavonoidů jako inhibitorů vychytávačů xanthinoxidázy a superoxidů“. Journal of Natural Products. 61 (1): 71–6. doi:10.1021 / np970237h. PMID  9461655.
  26. ^ Chang WS, Lee YJ, Lu FJ, Chiang HC (listopad – prosinec 1993). "Inhibiční účinky flavonoidů na xanthinoxidázu". Protinádorový výzkum. 13 (6A): 2165–70. PMID  8297130.

externí odkazy