PDE5 inhibitor - PDE5 inhibitor
![]() | Tento článek obsahuje seznam obecných Reference, ale zůstává z velké části neověřený, protože postrádá dostatečné odpovídající vložené citace.Dubna 2014) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) ( |

A inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5 inhibitor) je lék slouží k blokování degradačního působení cGMP-specifická fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) zapnuto cyklický GMP v hladký sval buňky lemující krevní cévy zásobující různé tkáně. Tyto léky rozšiřují corpora cavernosa z penis, usnadňující erekci sexuální stimulací, a používají se při léčbě erektilní dysfunkce (ED). Sildenafil byla první účinná perorální léčba dostupná pro ED. Protože PDE5 je také přítomen v hladký sval stěn arterioly v rámci plíce, sildenafil a tadalafil rozšiřují tyto cévy a jsou schváleny FDA pro léčbu Plicní Hypertenze. Čím dál tím širší kardiovaskulární výhody inhibitorů PDE5 jsou oceňovány.[1]
Lékařské použití
PDE5 inhibitory, jako je sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) a vardenafil (Levitra) jsou klinicky indikovány k léčbě erektilní dysfunkce.[2] Sildenafil a tadalafil jsou také indikovány k léčbě některých podtypů Plicní Hypertenze, zatímco tadalafil je také licencován pro léčbu benigní hyperplazie prostaty.[1]
Sildenafil, prototypový inhibitor PDE5, byl původně objeven při hledání nové léčby angina pectoris. Studie v roce 2002 zkoumaly jeho potenciál pro zvyšování neurogeneze po mrtvice,[3] ačkoli v současné době chybí klinické důkazy o přínosu pro cerebrovaskulární onemocnění.[1]
Kontraindikace
Inhibitory PDE5 jsou kontraindikovány do 24 hodin (nebo 48 hodin u tadalafilu) po užití alfa-blokátory, rozpustná guanylátcykláza stimulátory nebo dusičnan léky jako isosorbid mononitrát nebo isosorbid dinitrát.[1] Současné užívání těchto léků může vést k ohrožení života nízký krevní tlak.[4] Inhibitory PDE5 jsou také kontraindikovány u pacientů s předchozí neaarteritickou léčbou přední ischemická optická neuropatie a dědičné oční choroby.[1]
Navzdory počátečním obavám z nežádoucích kardiovaskulárních příhod u pacientů, kterým byly předepsány inhibitory PDE5, prokázalo několik dlouhodobých studií bezpečnost těchto léčiv jak u zdravých pacientů, tak u pacientů s kardiovaskulárními rizikovými faktory.[1]
Nepříznivé účinky
Všechny inhibitory PDE5 jsou obecně dobře tolerovány.[1] Výskyt nežádoucích účinků, nebo nežádoucí účinky (ADR), s inhibitory PDE5 závisí na dávce a typu látky.[1] Bolest hlavy je velmi častým nežádoucím účinkem, který se vyskytuje u> 10% pacientů. Mezi další běžné nežádoucí účinky patří: závratě, návaly dyspepsie, ucpaný nos nebo rýma.[5] Bolesti zad a bolesti svalů jsou také častější u pacientů užívajících tadalafil.[1]
V roce 2007 US Food and Drug Administration (FDA) oznámil, že varování o možném náhlá ztráta sluchu by bylo přidáno na lékové štítky inhibitorů PDE5.[6]
Od roku 2007 existují důkazy, které naznačují, že inhibitory PDE5 mohou způsobit přední optická neuropatie,[7] Ačkoliv absolutní riziko nárůst je malý.[1]
Nakonec existují obavy, že inhibitory PDE5 mohou zvyšovat riziko novorozenecká úmrtnost u těhotných pacientek a studie zkoumající použití těchto léků pro omezení růstu plodu byly pozastaveny.[1]
Lékové interakce
Inhibitory PDE5 jsou primárně metabolizovány cytochrom P450 zejména enzymový systém CYP3A4. Existuje potenciál pro nežádoucí lékové interakce s jinými léky, které inhibují nebo indukují CYP3A4, včetně Inhibitory HIV proteázy, ketokonazol, a itrakonazol,[5] ačkoli společné podávání nebylo spojeno se změnami v bezpečnosti nebo účinnosti žádného z těchto přípravků.[1] Kombinace s nitrovasodilatátory jako nitroglycerin a PETN je kontraindikován, protože je potenciálně život ohrožující hypotenze může nastat.[8] Inhibitory PDE5 neinteragují synergicky s ostatními antihypertenzní léky.[1]
Příklady
Příběh inhibitoru PDE5 začíná prací britského lékaře a fyziologa Henryho Hyde Saltera, který si v roce 1886 všiml, že jeho příznaky astmatu se po vypití silného šálku kávy zmírnily. Nyní víme, že to bylo způsobeno bronchodilatátor vlastnosti kofein, neselektivní, i když slabý inhibitor PDE5.[9] V roce 1986 Pfizer vědci v Sandwich, Velká Británie, zahájil předklinické práce na vývoji inhibitoru PDE5 (později známého jako sildenafil citrát ) pro léčbu angina pectoris.
Sildenafil, tadalafil, vardenafil a avanafil jsou hlavními agenty prodávanými na celém světě mirodenafil, udenafil a lodenafil jsou k dispozici v některých zemích.[1] Mezi další látky se slabými inhibičními vlastnostmi PDE5 patří Zaprinast a icariin.[10]
Ačkoli všechny inhibitory PDE5 sdílejí stejný mechanismus účinku, každý prostředek má jiný farmakokinetika a farmakodynamika které ovlivňují, jak rychle působí, jak dlouho jeho účinky trvají a jeho vedlejší účinky.[1] Je pozoruhodné, že ačkoli všechny inhibitory PDE5 přednostně inhibují PDE5, do jaké míry také inhibují jiné fosfodiesterázy ovlivňuje jejich profil vedlejších účinků.[1] Například sildenafil také inhibuje PDE6 který je přítomen v sítnice oka; tato reakce je považována za zodpovědnou za dočasné vizuální změny, které mají někteří pacienti užívající sildenafil. Podobně tadalafil také inhibuje PDE11 který je přítomen v prostatě, i když nebyly hlášeny žádné účinky na plodnost.[1] Ačkoli se vyvíjely látky selektivnější pro PDE5, byly tyto studie pozastaveny, pravděpodobně kvůli nasycení trhu zavedením látek s širokým kardiovaskulárním přínosem, jako je Inhibitory SGLT2 a antagonisty endotelinového receptoru.[1]
Inhibitory PDE5 však již byly uvedeny na trh erektilní dysfunkce a plicní arteriální hypertenze prochází výzkumem v několika podmínkách, jako např rezistentní hypertenze, infarkt myokardu, srdeční selhání, intermitentní klaudikace, Raynaudův fenomén, chronické onemocnění ledvin, a diabetes mellitus díky našemu většímu zhodnocení jejich širokých fyziologických vlastností.[1]
Mechanismus účinku
Součástí fyziologického procesu vazodilatace je uvolňování oxid dusnatý (NO) vaskulárními endotelovými buňkami, které pak difundují do blízkých buněk hladkého svalstva cév. Zde NO aktivuje rozpustné látky guanylátcykláza který převádí guanosin trifosfát (GTP) do cyklický guanosinmonofosfát (cGMP), hlavní efektor systému. Například v penisu vede uvolňování NO ve vysokých hladinách z endotelových buněk a nervů penisu během sexuální stimulace k uvolnění hladké vaskulatury corpus cavernosum způsobující vazokongesce a trvalá erekce.[1]
Inhibitory PDE5 prodlužují účinek cGMP inhibicí jeho degradace enzymem PDE5, který se nachází v těle. Inhibitory PDE5 v penisu potencují účinky cGMP na prodloužení erekce a zvýšení sexuální spokojenosti.[11] Inhibitory PDE5 však nezpůsobují erekci bez sexuální stimulace.
Kromě jejich hemodynamických účinků bylo v několika experimentech také prokázáno, že inhibitory PDE5 mají protizánětlivé, antioxidační, antiproliferativní a metabolické vlastnosti.[1] K prokázání jejich účinnosti a bezpečnosti ve srovnání s jinými léky na jiné nemoci jsou však zapotřebí rozsáhlejší a dlouhodobější studie.
Viz také
Reference
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u Tzoumas N, Farrah TE, Dhaun N, Webb DJ (listopad 2019). „Zavedené a objevující se terapeutické použití inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 při kardiovaskulárních onemocněních“. British Journal of Pharmacology. doi:10.1111 / bph.14920. PMID 31721165.
- ^ Kandeel FR. "Léčba erektilní dysfunkce u mužů se srdečním onemocněním". Mužská sexuální dysfunkce: patofyziologie a léčba. CRC Press, 2013. str. 453.
- ^ Zhang R, Wang Y, Zhang L, Zhang Z, Tsang W, Lu M a kol. (Listopad 2002). „Sildenafil (Viagra) indukuje neurogenezi a podporuje funkční zotavení po mrtvici u potkanů“. Mrtvice. 33 (11): 2675–80. doi:10.1161 / 01.STR.0000034399.95249,59. PMID 12411660.
- ^ Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, Muirhead GJ (březen 1999). „Sildenafil citrát a léky snižující krevní tlak: výsledky studií lékových interakcí s organickým dusičnanem a antagonistou vápníku“. The American Journal of Cardiology. 83 (5A): 21C – 28C. doi:10.1016 / S0002-9149 (99) 00044-2. PMID 10078539.
- ^ A b Rossi S, redaktor. Příručka australských léčivých přípravků 2006. Adelaide: Příručka australských léčivých přípravků; 2006.[stránka potřebná ]
- ^ „FDA ohlašuje revize štítků pro Cialis, Levitra a Viagra“. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 2007-10-18. Citováno 2011-10-30.
- ^ Rao AR, Thwaini A, Ahmed HU, Shergill IS, Minhas S (červenec 2007). „Inhibitory fosfodiesterázy a nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu: je nutná zvýšená ostražitost.“ BJU International. 100 (1): 3–4. doi:10.1111 / j.1464-410X.2007.06839.x. PMID 17488310. S2CID 43862884.
- ^ Haberfeld H, ed. (2009). Kodex Rakousko (v němčině) (vydání 2009/2010). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.
- ^ Boswell-Smith V, Spina D, Page CP (leden 2006). "Inhibitory fosfodiesterázy". British Journal of Pharmacology. 147 Suppl 1 (S1): S252-7. doi:10.1038 / sj.bjp.0706495. PMC 1760738. PMID 16402111.
- ^ Dell'Agli M, Galli GV, Dal Cero E, Belluti F, Matera R, Zironi E a kol. (Září 2008). "Silná inhibice lidské fosfodiesterázy-5 deriváty icariinu". Journal of Natural Products. 71 (9): 1513–7. doi:10.1021 / np800049y. PMID 18778098.
- ^ Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA (květen 1998). „Perorální sildenafil při léčbě erektilní dysfunkce. Sildenafil Study Group“. The New England Journal of Medicine. 338 (20): 1397–404. doi:10.1056 / NEJM199805143382001. PMID 9580646.
Další čtení
- Uzunov P, Weiss B (září 1972). "Separace více molekulárních forem cyklické adenosin-3 ', 5'-monofosfátfosfodiesterázy v krysím mozečku polyakrylamidovou gelovou elektroforézou". Biochimica et Biophysica Acta. 284 (1): 220–6. doi:10.1016/0005-2744(72)90060-5. PMID 4342220.
- Weiss, Benjamin (1975). Diferenciální aktivace a inhibice více forem cyklické nukleotid fosfodiesterázy. Pokroky ve výzkumu cyklických nukleotidů. 5. str. 195–211. ISBN 978-0-89004-021-8. PMID 165666.
- Fertel R, Weiss B (červenec 1976). "Vlastnosti a schopnost reagovat na cyklické nukleotidové fosfodiesterázy krysích plic". Molekulární farmakologie. 12 (4): 678–87. PMID 183099.
- Weiss B, Hait WN (1977). "Selektivní inhibitory cyklických nukleotidů fosfodiesterázy jako potenciální terapeutická činidla". Roční přehled farmakologie a toxikologie. 17: 441–77. doi:10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301. PMID 17360.
- Kanthapillai P, Lasserson T, Walters E (říjen 2004). "Sildenafil pro plicní hypertenzi". Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD003562. doi:10.1002 / 14651858.CD003562.pub2. PMC 6396057. PMID 15495058.
- Rao AR, Thwaini A, Ahmed HU, Shergill IS, Minhas S (červenec 2007). „Inhibitory fosfodiesterázy a nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu: je nutná zvýšená ostražitost.“ BJU International. 100 (1): 3–4. doi:10.1111 / j.1464-410X.2007.06839.x. PMID 17488310. S2CID 43862884.