Zkouška nerovnováhy přenosu - Transmission disequilibrium test - Wikipedia
The test nerovnováhy přenosu (TDT) navrhli Spielman, McGinnis a Ewens (1993)[1] jako rodinný asociační test na přítomnost genetická vazba mezi a genetický marker a zvláštnost. Jedná se o aplikaci McNemarův test.
Specifičností TDT je, že bude detekovat genetická vazba pouze za přítomnosti genetická asociace.Zatímco genetická asociace může být způsobeno strukturou populace, genetická vazba nebude ovlivněn, což činí TDT robustní vůči přítomnosti struktury populace.
Případ trií: jedno postižené dítě na rodinu
Popis zkoušky
Nejprve popisujeme TDT v případě, že rodiny sestávají z trojic (dva rodiče a jedno postižené dítě). Náš popis se řídí notacemi používanými ve Spielman, McGinnis & Ewens (1993).[1]
TDT měří nadměrný přenos alely z heterozygotních rodičů na postižené potomky n postižení potomci mají 2n rodiče. Ty mohou být reprezentovány přenášenými a nepřenášenými alelami a na nějakém genetickém místě. Shrnutí dat v tabulce 2 ku 2 dává:
Nepřenášená alela | |||
---|---|---|---|
Přenesená alela | M1 | M2 | Celkový |
M1 | A | b | A + b |
M2 | C | d | C + d |
Celkový | A + C | b + d | 2n |
Odvození TDT ukazuje, že je třeba použít pouze heterozygotní rodiče (celkový počet b+CTDT testuje, zda jsou proporce b/(b+C) a C/(b+C) jsou kompatibilní s pravděpodobnostmi (0,5, 0,5). Tuto hypotézu lze testovat pomocí a binomický (asymptoticky chí-kvadrát) test s jedním stupněm volnosti:
Nástin derivace testu
Odvození testu spočívá v použití modelu populační genetiky k získání očekávaných proporcí pro množství a v tabulce výše. Zejména lze ukázat, že téměř u všech modelů onemocnění je očekávaný podíl a jsou identické. Tento výsledek motivuje k použití dvojčlenu (asymptoticky ) test k otestování, zda jsou tyto proporce stejné.
Na druhou stranu lze také ukázat, že u takových modelů proporce a se nerovnají součinu pravděpodobností marginálních hodnot , a , . Přeformulování tohoto tvrzení by znamenalo, že typ přenášené alely není obecně nezávislý na typu nepřenášené alely. Důsledkem je, že a test homogenity / nezávislosti netestuje vhodnou hypotézu, a proto jsou zahrnuti pouze heterozygotní rodiče.
Rozšíření na dvě postižené děti na rodinu
Prodloužení zkoušky
TDT lze snadno rozšířit nad případy tri. Stále sledujeme noty Spielmana, McGinnisa a Ewense (1993).[1] Zvažte celkem heterozygotní rodiče. Využíváme skutečnost, že přenos k různým dětem je nezávislý. Informace lze poté shrnout do tří kategorií:
= počet rodičů, kteří vysílají oběma dětem.
= počet rodičů, kteří vysílají jednomu dítěti a jinému.
= počet rodičů, kteří vysílají oběma dětem.
Pomocí zápisů z předchozího odstavce máme:
vedoucí k chí-kvadrát test statistický:
Vztah s jinou statistikou vazby
Srovnání s tradičnějším (alespoň v době, kdy byl navržen TDT) test propojení navržený Blackwelderem a Elstonem 1985[2] je informativní. Přístup Blackwelder a Elston používá celkový počet haplotypů shodných podle původu (střední sdílení haplotypů). Toto opatření ignoruje alelický stav markeru a jednoduše porovnává, kolikrát rodič přenáší stejnou alelu oběma postiženým dětem, a kolikrát se přenáší odlišná alela. Statistika testu je:
Pod nulová hypotéza bez vazby očekávané podíly (i, h − i − j, j) jsou (0,25; 0,5; 0,25). Lze odvodit jednoduchou statistiku chí-kvadrát se 2 stupni volnosti:
Je zřejmé, že celková statistika (se dvěma stupni volnosti) je součtem dvou nezávislých složek: jedna je tradiční míra vazby a druhá je statistika TDT.
Upravená verze
Více nedávno, Wittkowski KM, Liu X. (2002/2004)[3] navrhl modifikaci TDT, která může být při některých alternativách silnější, i když asymptotické vlastnosti při nulové hypotéze jsou ekvivalentní.
Motivující myšlenkou pro tuto modifikaci je skutečnost, že zatímco přenosy obou alel z rodičů na dítě jsou nezávislé, účinky dalších synovských genetických nebo environmentálních proměnných na pronikavost jsou stejné pro obě alely přenášené ke stejnému dítěti. Tato situace může být důležitá, pokud je například genetický marker spojen s ložiskem nemoci se silnou selekcí proti heterozygotním jedincům. Toto pozorování navrhuje posunout statistický model ze souboru nezávislých přenosů do souboru nezávislých dětí (viz Sasieni (1997)[4] pro příslušný problém v testech asociace case-control). I když toto pozorování neovlivňuje distribuci při nulové hypotéze neexistence vazby, umožňuje u některých modelů onemocnění navrhnout výkonnější test.
V tomto upraveném testu TDT jsou děti stratifikovány podle rodičovského typu a statistika upraveného testu se stává:
kde je počet dětí PQ od rodičů s typy PQ a QQ.
Software pro výpočet TDT
Reference
- ^ A b C Spielman RS, McGinnis RE, Ewens WJ (březen 1993). „Transmisní test na vazebnou nerovnováhu: oblast genu pro inzulin a inzulín-dependentní diabetes mellitus (IDDM)“. Jsem J Hum Genet. 52 (3): 506–16. PMC 1682161. PMID 8447318.
- ^ Blackwelder WC, Elston RC (1985). "Srovnání testů propojení sib-páru pro lokusy náchylnosti k chorobám". Genetická epidemiologie. 2 (1): 85–97. doi:10.1002 / gepi.1370020109. PMID 3863778.
- ^ Wittkowski KM, Liu X (2002). Msgstr "Statisticky platná alternativa k TDT". Hučení. Hered. 54 (3): 157–64. doi:10.1159/000068840. PMID 12626848.
Ewens WJ, Spielman RS (2004). „TDT je statisticky platný test: komentáře k Wittkowskému a Liu.“ Hučení. Hered. 58 (1): 59–60, odpověď autora 60–1, diskuse 61–2. doi:10.1159/000081458. PMID 15604566. - ^ Sasieni PD (prosinec 1997). "Od genotypů ke genům: zdvojnásobení velikosti vzorku". Biometrie. 53 (4): 1253–61. doi:10.2307/2533494. JSTOR 2533494. PMID 9423247.
- Ewens WJ, Spielman RS (2005). „Jaký je význam významného TDT?“. Hučení. Hered. 60 (4): 206–10. doi:10.1159/000090544. PMID 16391488.
- Spielman RS, Ewens WJ (únor 1998). „Test sibshipu pro spojení v přítomnosti asociace: test sib transmise / nerovnováhy“. Jsem J Hum Genet. 62 (2): 450–8. doi:10.1086/301714. PMC 1376890. PMID 9463321.
- Spielman RS, Ewens WJ (listopad 1996). „TDT a další rodinné testy na vazebnou nerovnováhu a asociaci“. Jsem J Hum Genet. 59 (5): 983–9. PMC 1914831. PMID 8900224.
- Ewens WJ, Spielman RS (srpen 1995). „Test přenosu / nerovnováhy: historie, rozdělení a příměs“. Jsem J Hum Genet. 57 (2): 455–64. PMC 1801556. PMID 7668272.
- McGinnis RE, Ewens WJ, Spielman RS (1995). „TDT odhaluje vazebnou a vazebnou nerovnováhu u vzácného onemocnění“. Genet Epidemiol. 12 (6): 637–40. doi:10.1002 / gepi.1370120619. PMID 8787986.