Nav1.7 - Nav1.7

SCN9A
PDB 1byy EBI.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySCN9A, ETHA, FEB3B, GEFSP7, HSAN2D, NE-NA, NENA, Nav1.7, PN1, SFNP, sodíkově napěťově řízený kanál alfa podjednotka 9
Externí IDOMIM: 603415 MGI: 107636 HomoloGene: 2237 Genové karty: SCN9A
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomické umístění pro SCN9A
Genomické umístění pro SCN9A
Kapela2q24.3Start166,195,185 bp[1]
Konec166,376,001 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6335

20274

Ensembl

ENSG00000169432

ENSMUSG00000075316

UniProt

Q15858

Q62205

RefSeq (mRNA)

NM_002977
NM_001365536

NM_001290674
NM_001290675
NM_018852

RefSeq (protein)

NP_002968
NP_001352465

NP_001277603
NP_001277604

Místo (UCSC)Chr 2: 166,2 - 166,38 MbChr 2: 66,48 - 66,63 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Naproti1.7 je sodíkový iontový kanál že u lidí je kódován SCN9A gen.[5][6][7] To je obvykle vyjádřeno na vysokých úrovních ve dvou typech neurony: nociceptivní (bolestivé) neurony v hřbetní kořenový ganglion (DRG) a trigeminální ganglion a sympatický ganglion neurony, které jsou součástí autonomní (nedobrovolný) nervový systém.[8][9]

Funkce

Naproti1.7 je a napěťově řízený sodíkový kanál a hraje klíčovou roli při vytváření a vedení akční potenciály a je tedy důležitý pro elektrickou signalizaci většinou excitovatelných buněk. Naproti1.7 je přítomen na zakončení nervů snímajících bolest, tzv nociceptory v blízkosti oblasti, kde je impuls zahájen. Stimulace nervových zakončení nociceptoru produkuje „generátorové potenciály“, což jsou malé změny napětí napříč neuronovými membránami. Pakproti1,7 kanál zesiluje tyto membránové depolarizace, a když rozdíl membránového potenciálu dosáhne určité hodnoty práh, neuron vystřelí. U senzorických neuronů lze více napěťově závislých sodíkových proudů rozlišovat podle jejich napěťové závislosti a podle citlivosti na napěťově řízený blokátor sodíkových kanálů tetrodotoxin. PakprotiKanál 1,7 produkuje rychle se aktivující a inaktivující proud, který je citlivý na hladinu tetrodotoxinu.[10] Naproti1.7 je důležitý v raných fázích neuronů elektrogeneze. NaprotiČinnost 1.7 spočívá v pomalém přechodu kanálu do neaktivního stavu, když je depolarizován, a to i v menší míře.[11] Tato vlastnost umožňuje těmto kanálům zůstat k dispozici pro aktivaci, i když jsou malé nebo se pomalu rozvíjejí depolarizace. Stimulace nervových zakončení nociceptoru produkuje „generátorové potenciály“, malé změny napětí napříč neuronovými membránami.[11] To přivádí neurony k napětí, které stimuluje Naproti1.8, který má více depolarizovaný práh aktivace, který produkuje většinu transmembránového proudu odpovědného za depolarizační fázi akčních potenciálů.[12]

Klinický význam

Studie na zvířatech

Kritická role Naproti1,7 palce nocicepce a bolest byl původně zobrazen pomocí Cre-Lox rekombinace tkáňově specifické knockoutované myši. Tyto transgenní myši specificky postrádají Naproti1,7 palce Naproti1.8 pozitivní nociceptory a vykazovaly snížené behaviorální reakce, konkrétně na testy akutní mechanické a zánětlivé bolesti. Současně reakce chování na akutní tepelnou a neuropatická bolest testy zůstaly beze změny.[13] Avšak výraz Naproti1.7 není omezen na Naproti1,8 pozitivních neuronů DRG. Další práce zkoumající behaviorální reakci dvou dalších kmenů transgenních myší; jeden chybí Naproti1,7 ve všech DRG neuronech a ostatních bez Naproti1,7 ve všech DRG neuronech, stejně jako ve všech sympatických neuronech, odhalila odlišné sady modulárně specifických periferních neuronů.[14] Proto Naproti1,7 vyjádřeno v Naproti1,8 pozitivních neuronů DRG je rozhodující pro normální reakce na testy akutní mechanické a zánětlivé bolesti. Zatímco Naproti1,7 vyjádřeno v Naproti1,8 negativních neuronů DRG je rozhodující pro normální reakce na testy akutní tepelné bolesti. A konečně, Nav1.7 exprimovaný v sympatických neuronech je kritický pro normální behaviorální reakce na testy neuropatické bolesti.

Primární erytromelalgie

Mutace v Naproti1.7 může mít za následek primární erythromelalgia (PE), autozomálně dominantní, zděděná porucha, která je charakterizována útoky nebo epizodami symetrického pálení bolest nohou, dolních končetin a někdy rukou, zvýšená teplota kůže v postižených oblastech a zarudlé končetiny. Mutace způsobuje nadměrnou aktivitu kanálu, což naznačuje, že Naproti1.7 nastavuje zisk na signalizaci bolesti u lidí. Bylo zjištěno, že a missense mutace v SCN9A gen ovlivnil konzervované zbytky v podjednotce α tvořící póry Naproti1,7 kanálu. Několik studií našlo tucet SCN9A mutace ve více rodinách způsobující erytromelagii.[15][16] Všechny pozorované erythromelalgia pozorované mutace jsou missense mutace, které mění důležité a vysoce konzervované aminokyselinové zbytky Naproti1,7 bílkoviny. Většina mutací, které způsobují PE, se nachází v cytoplazmatických linkerech Naproti1,7 kanálu, nicméně některé mutace jsou přítomny v transmembránový domény kanálu. Mutace PE způsobují hyperpolarizační posun v závislosti na napětí aktivace kanálu, který umožňuje aktivaci kanálu menšími než normálními depolarizacemi, čímž se zvyšuje aktivita Naproti1.7. Kromě toho většina PE mutací také zpomaluje deaktivaci, čímž udržuje kanál otevřený déle, jakmile je aktivován.[17] Navíc v reakci na pomalý, depolarizující stimul bude většina mutantních kanálů generovat větší než normální proud sodíku. Každá z těchto změn v aktivaci a deaktivaci může přispět k hyperexcitovatelnosti signalizace bolesti DRG neurony exprimující tyto mutantní kanály, což způsobuje extrémní citlivost na bolest (hyperalgezie ). Zatímco vyjádření PE Naproti1,7 mutace vyvolává hyperexcitabilitu v DRG neuronech, studie na kultivovaných potkanech v sympatický ganglion neurony naznačují, že exprese stejných mutací PE vede ke snížení excitability těchto buněk. K tomu dochází, protože Naproti1,8 kanálů, které jsou selektivně exprimovány kromě Naproti1,7 v neuronech DRG, nejsou přítomny v neuronech sympatických ganglií. Proto nedostatek Naproti1,7 má za následek deaktivaci sodíkových kanálů má za následek sníženou excitabilitu. Fyziologická interakce Naproti1,7 a Naproti1.8 může vysvětlit důvod, proč se PE projevuje bolestí v důsledku hyperexcitovatelnosti nociceptory a se sympatickou dysfunkcí, která je s největší pravděpodobností způsobena hypoexcitabilitou neuronů sympatických ganglií.[9]Nedávné studie spojily vadu SCN9A s vrozená necitlivost na bolest.[18]

Paroxysmální porucha extrémní bolesti

Paroxysmální porucha extrémní bolesti (PEPD) je další vzácná porucha extrémní bolesti.[19][20] Stejně jako primární erytromelalgie je i PEPD výsledkem mutace zesílení funkce v genu kódujícím Naproti1,7 kanálu.[19][20] Snížená inaktivace způsobená mutací je příčinou prodlouženého akčního potenciálu a opakovaného odpalování. Takto pozměněná palba způsobí zvýšený pocit bolesti a zvýšenou aktivitu sympatického nervového systému, což způsobí fenotyp pozorovaný u pacientů s PEPD.[21]

Vrozená necitlivost na bolest

Jednotlivci s vrozená necitlivost na bolest mít bezbolestná zranění začínající v kojeneckém věku, ale jinak normální smyslové reakce při vyšetření. Pacienti mají často modřiny a řezné rány,[22] a jsou často diagnostikovány pouze z důvodu kulhání nebo nedostatečného používání a končetina. Uvádí se, že jednotlivci mohou chodit po hořících uhlích a zavádět nože a házet hroty přes paže. Bylo pozorováno, že necitlivost na bolest se nejeví jako důsledek axonální degenerace.

Mutace, která způsobí ztrátu NaprotiFunkce 1.7 byla zjištěna ve třech příbuzných rodinách ze severního Pákistánu. Všechny pozorované mutace byly nesmyslná mutace, přičemž většina postižených pacientů měla homozygotní mutaci v SCN9A gen. Tento objev spojoval ztrátu Naproti1.7 funkce s neschopností cítit bolest. To je v rozporu s genetickým základem primárního erythromelalgia ve kterém porucha je výsledkem mutací zesílení funkce.[18]

Klinická analgetika

Lokální anestetika jako lidokain, ale také antikonvulzivní fenytoin, zprostředkovávají jejich analgetické účinky neselektivním blokováním napěťově řízených sodíkových kanálů.[23][24] Naproti1.7, stejně jako Naproti1.3, Naproti1,8 a Naproti1.9, jsou specifické kanály, které se podílejí na signalizaci bolesti.[23][25] Blokace těchto specifických kanálů tedy pravděpodobně bude základem analgezie lokálních anestetik a antikonvulziv, jako je fenytoin.[23] Kromě toho je inhibice těchto kanálů také pravděpodobně zodpovědná za analgetickou účinnost určitých látek tricyklická antidepresiva a mexiletin.[26][27]

Svědění

Mutace Naproti1.7 byly spojeny se svěděním (pruritus),[28][29] a genetické vyřazení Naproti1.7[30] a protilátka, která inhibuje NaprotiZdá se, že 1,7 také potlačuje svědění.[31][32][33]

Budoucí prospekty

Jako NaprotiKanál 1,7 se jeví jako velmi důležitá složka nocicepce, s nulovou aktivitou vedoucí k celkové analgezii,[20] o vývoj selektivní Na byl obrovský zájemprotiBlokátory 1,7 kanálu jako potenciální nová analgetika.[34] Protože Naproti1.7 není přítomen v srdeční tkáni nebo v centrálním nervovém systému, selektivní blokátory Naproti1.7, na rozdíl od neselektivních blokátorů, jako jsou lokální anestetika, lze bezpečně používat systémově k úlevě od bolesti. Navíc selektivní Naproti1,7 blokátory se mohou ukázat jako mnohem účinnější analgetika as méně nežádoucími účinky ve srovnání se současnými farmakoterapiemi.[34][35][36]

Řada selektivních Naproti1,7 (a / nebo Naproti1.8) blokátory jsou v klinickém vývoji, včetně funapide (TV-45070, XEN402), PF-05089771, DSP-2230, NKTR-171, GDC-0276, a RG7893 (GDC-0287).[37][38][39] Ralfinamid (dříve NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) je multimodální, neselektivní Naproti blokátor kanálů, který je ve vývoji pro léčbu bolesti.[40]

Překvapivě mnoho silných NaprotiBylo zjištěno, že 1,7 blokátorů je klinicky účinných, ale pouze relativně slabých analgetik.[41] Nedávno bylo objasněno, že vrozená ztráta Navproti1.7 vede k dramatickému nárůstu hladin endogenní enkefaliny a bylo zjištěno, že je blokuje opioidy s opioidní antagonista naloxon povolil citlivost na bolest jak v Navproti1,7 nulových myší a u ženy s vadným Navproti1,7 genu a související vrozená necitlivost na bolest.[41] Vývoj peptidu odvozeného od jedu, JNJ63955, umožňoval selektivní inhibici Nav1.7, pouze když byl v uzavřeném stavu, což vedlo u myší k mnohem podobnějším výsledkům jako knock-out modely.[42][nespolehlivý lékařský zdroj ] Je možné, že blokování kanálu je maximální, pouze když je kanál blokován v uzavřeném stavu. Ukazuje se, že úplná inaktivace Naproti 1,7 zprostředkovaný eflux sodíku je nezbytný pro dostatečnou regulaci exprese enkefalinu k dosažení úplné analgezie. Před vývojem JNJ63955 byla nejúčinnější [Naproti Antagonisté 1,7] selhali, pokud jde o dosažení stejného stupně analgezie jako vrozený Naproti 1,7 nečinnosti.[41] Navrhovaný mechanismus také naznačuje, že analgetické účinky Naproti1,7 blokátorů může být silně potencováno společným podáváním exogenní opioidy nebo inhibitory enkefalinázy.[41] Na podporu této myšlenky již byla v klinickém výzkumu pozorována silná analgetická synergie mezi lokálními anestetiky a topickými opioidy.[41]

Dalším důsledkem výše uvedených zjištění je, že vrozená necitlivost na bolest může být klinicky léčitelná opioidními antagonisty.[41]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000169432 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000075316 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Klugbauer N, Lacinova L, Flockerzi V, Hofmann F (březen 1995). „Struktura a funkční exprese nového člena rodiny sodíkových kanálů aktivovaných napětím citlivých na tetrodotoxin z lidských neuroendokrinních buněk“. Časopis EMBO. 14 (6): 1084–90. doi:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07091.x. PMC  398185. PMID  7720699.
  6. ^ Plummer NW, Meisler MH (duben 1999). "Evoluce a rozmanitost genů sodíkových kanálů savců". Genomika. 57 (2): 323–31. doi:10.1006 / geno.1998.5735. PMID  10198179.
  7. ^ Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (prosinec 2005). „International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenklatura a strukturně-funkční vztahy napěťově řízených sodíkových kanálů“. Farmakologické recenze. 57 (4): 397–409. doi:10.1124 / pr.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.
  8. ^ Raymond CK, Castle J, Garrett-Engele P, Armor CD, Kan Z, Tsinoremas N, Johnson JM (říjen 2004). "Exprese alternativně sestříhaných genů alfa podjednotky sodíkového kanálu. Unikátní vzory sestřihu jsou pozorovány v gangliích dorzálních kořenů". The Journal of Biological Chemistry. 279 (44): 46234–41. doi:10,1074 / jbc.M406387200. PMID  15302875.
  9. ^ A b Rush AM, Dib-Hajj SD, Liu S, Cummins TR, Black JA, Waxman SG (květen 2006). „Jedna mutace sodíkového kanálu produkuje hyper- nebo hypoexcitabilitu u různých typů neuronů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (21): 8245–50. Bibcode:2006PNAS..103.8245R. doi:10.1073 / pnas.0602813103. PMC  1472458. PMID  16702558.
  10. ^ Catterall WA (2000). "Struktura a regulace napěťově řízených kanálů Ca2 +". Roční přehled buněčné a vývojové biologie. 16: 521–55. doi:10.1146 / annurev.cellbio.16.1.521. PMID  11031246.
  11. ^ A b Cummins TR, Howe JR, Waxman SG (prosinec 1998). „Pomalá deaktivace v uzavřeném stavu: nový mechanismus podstupující rampové proudy v buňkách exprimujících sodíkový kanál hNE / PN1“. The Journal of Neuroscience. 18 (23): 9607–19. doi:10.1523 / JNEUROSCI.18-23-09607.1998. PMC  6793269. PMID  9822722.
  12. ^ Renganathan M, Cummins TR, Waxman SG (srpen 2001). "Příspěvek Na (v) 1,8 sodíkových kanálů k akční potenciální elektrogenezi v neuronech DRG". Journal of Neurophysiology. 86 (2): 629–40. doi:10.1152 / jn.2001.86.2.629. PMID  11495938.
  13. ^ Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, Baker MD, Matthews EA, Dickenson AH, Wood JN (srpen 2004). „Nociceptorově specifická delece genu odhaluje hlavní roli Nav1.7 (PN1) při akutní a zánětlivé bolesti“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 101 (34): 12706–11. doi:10.1073 / pnas.0404915101. PMC  515119. PMID  15314237.
  14. ^ Minett MS, Nassar MA, Clark AK, Passmore G, Dickenson AH, Wang F, Malcangio M, Wood JN (duben 2012). „Výrazné pocity bolesti závislé na Nav1.7 vyžadují různé sady senzorických a sympatických neuronů“. Příroda komunikace. 3 (4): 791–799. Bibcode:2012NatCo ... 3..791M. doi:10.1038 / ncomms1795. PMC  3337979. PMID  22531176.
  15. ^ Dib-Hajj SD, Yang Y, Black JA, Waxman SG (leden 2013). "Sodný kanál Na (V) 1,7: od molekuly k člověku". Recenze přírody. Neurovědy. 14 (1): 49–62. doi:10.1038 / nrn3404. PMID  23232607. S2CID  5489010.
  16. ^ Tang Z, Chen Z, Tang B, Jiang H (září 2015). „Primární erytromelalgie: recenze“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 10: 127. doi:10.1186 / s13023-015-0347-1. PMC  4589109. PMID  26419464.
  17. ^ Drenth JP, Michiels JJ (červen 1994). "Erythromelalgia a erythermalgia: diagnostická diferenciace". International Journal of Dermatology. 33 (6): 393–7. doi:10.1111 / j.1365-4362.1994.tb04037.x. PMID  8056469. S2CID  3033396.
  18. ^ A b Golshani AE, Kamdar AA, Spence SC, Beckmann NM (srpen 2014). „Vrozená lhostejnost k bolesti: ilustrovaná kazuistika a přehled literatury“. Journal of Radiology Case Reports. 8 (8): 16–23. doi:10.3941 / jrcr.v8i8.2194. PMC  4242143. PMID  25426241.
  19. ^ A b Allerton C, Fox D (2013). Pain Therapeutics: Současná a budoucí paradigmata léčby. Royal Society of Chemistry. s. 146–148. ISBN  978-1-84973-645-9.
  20. ^ A b C Kew JN, Davies CH (2010). Ionové kanály: Od struktury k funkci. Oxford University Press. str. 153–154. ISBN  978-0-19-929675-0.
  21. ^ Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B a kol. (Prosinec 2006). „SCN9A mutace u paroxysmální extrémní poruchy bolesti: alelické varianty jsou základem odlišných defektů kanálu a fenotypů“. Neuron. 52 (5): 767–74. doi:10.1016 / j.neuron.2006.10.006. PMID  17145499. S2CID  11715780.
  22. ^ Peddareddygari LR, Oberoi K, Grewal RP (18.09.2014). „Vrozená necitlivost na bolest: kazuistika a přehled literatury“. Kazuistiky v neurologické medicíně. 2014: 141953. doi:10.1155/2014/141953. PMC  4182687. PMID  25309764.
  23. ^ A b C Mashour GA, Lydic R (7. září 2011). Neurovědecké základy anesteziologie. Oxford University Press. str. 154. ISBN  978-0-19-987546-7.
  24. ^ Mohamed Chahine. Nedávný pokrok v napěťově řízených sodíkových kanálech, jejich farmakologii a souvisejících onemocněních. E-knihy Frontiers. str. 90. ISBN  978-2-88919-128-4.
  25. ^ Lamberth C, Dinges J (9. srpna 2012). Třídy bioaktivních heterocyklických sloučenin: Farmaceutika. John Wiley & Sons. str. 127. ISBN  978-3-527-66448-1.
  26. ^ Cairns BE (1. září 2009). Cíle periferních receptorů pro analgezii: nové přístupy k léčbě bolesti. John Wiley & Sons. str. 66–68. ISBN  978-0-470-52221-9.
  27. ^ James WD, Berger T, Elston D (12. dubna 2015). Andrewsovy choroby kůže: Klinická dermatologie. Elsevier Health Sciences. str. 810–. ISBN  978-0-323-31969-0.
  28. ^ Devigili G, Eleopra R, Pierro T, Lombardi R, Rinaldo S, Lettieri C a kol. (Září 2014). "Paroxysmální svědění způsobené mutací Nav1.7 se ziskem funkce". Bolest. 155 (9): 1702–7. doi:10.1016 / j.pain.2014.05.006. PMID  24820863. S2CID  24462006.
  29. ^ „U varianty SCN9A, o které je známo, že způsobuje bolest, se nyní zjistí, že způsobuje svědění.“ (PDF). Bolest.
  30. ^ Gingras J, Smith S, Matson DJ, Johnson D, Nye K, Couture L a kol. (2014). „Globální knockoutované myši Nav1.7 rekapitulují fenotyp lidské vrozené lhostejnosti k bolesti“. PLOS ONE. 9 (9): e105895. Bibcode:2014PLoSO ... 9j5895G. doi:10.1371 / journal.pone.0105895. PMC  4154897. PMID  25188265.
  31. ^ Lee JH, Park CK, Chen G, Han Q, Xie RG, Liu T a kol. (Červen 2014). „Monoklonální protilátka, která cílí na napěťový senzor kanálu NaV1.7 pro úlevu od bolesti a svědění“. Buňka. 157 (6): 1393–404. doi:10.1016 / j.cell.2014.03.064. PMC  4098795. PMID  24856969.
  32. ^ Martz L. „Nav-i-gating protilátky proti bolesti“. SciBX.
  33. ^ Sheila Yong (22. května 2014). „Jedna molekula k blokování bolesti i svědění“.
  34. ^ A b Altman RB, Flockhart D, Goldstein DB (23. ledna 2012). Principy farmakogenetiky a farmakogenomiky. Cambridge University Press. str. 224. ISBN  978-1-107-37747-9.
  35. ^ Waxman SG (prosinec 2006). „Neurobiologie: kanál nastavuje přínos bolesti“. Příroda. 444 (7121): 831–2. Bibcode:2006 Natur.444..831W. doi:10.1038 / 444831a. PMID  17167466. S2CID  4300362.
  36. ^ Dib-Hajj SD, Cummins TR, Black JA, Waxman SG (listopad 2007). "Od genů k bolesti: Na v 1,7 a lidské bolesti". Trendy v neurovědách. 30 (11): 555–63. doi:10.1016 / j.tins.2007.08.004. PMID  17950472. S2CID  15131517.
  37. ^ Bagal SK, Chapman ML, Marron BE, Prime R, Storer RI, Swain NA (srpen 2014). „Nedávný pokrok v modulátorech sodíkových kanálů proti bolesti“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 24 (16): 3690–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2014.06.038. PMID  25060923.
  38. ^ Martz L (2014). „Nav-i-gating protilátky proti bolesti“. Výměna vědy a podnikání. 7 (23): 662. doi:10.1038 / scibx.2014.662. ISSN  1945-3477.
  39. ^ McMahon S, Koltzenburg M, Tracey I, Turk DC (1. března 2013). Wall & Melzack's Textbook of Pain: Expert Consult - Online. Elsevier Health Sciences. str. 508. ISBN  978-0-7020-5374-0.
  40. ^ Simpson DM, McArthur JC, Dworkin RH (21. června 2012). Neuropatická bolest: mechanismy, diagnostika a léčba. Oxford University Press. str. 40–. ISBN  978-0-19-539470-2.
  41. ^ A b C d E F Minett MS, Pereira V, Sikandar S, Matsuyama A, Lolignier S, Kanellopoulos AH, Mancini F, Iannetti GD, Bogdanov YD, Santana-Varela S, Millet Q, Baskozos G, MacAllister R, Cox JJ, Zhao J, Wood JN ( Prosince 2015). „Endogenní opioidy přispívají k necitlivosti na bolest u lidí a myší, kterým chybí sodíkový kanál Nav1.7“. Příroda komunikace. 6: 8967. doi:10.1038 / ncomms9967. PMC  4686868. PMID  26634308.
  42. ^ Flinspach M, Xu Q, Piekarz AD, Fellows R, Hagan R, Gibbs A, Liu Y, Neff RA, Freedman J, Eckert WA, Zhou M, Bonesteel R, Pennington MW, Eddinger KA, Yaksh TL, Hunter M, Swanson RV , Wickenden AD (leden 2017). „Necitlivost na bolest vyvolanou silným selektivním inhibitorem Nav1.7 v uzavřeném stavu“. Vědecké zprávy. 7: 39662. Bibcode:2017NatSR ... 739662F. doi:10.1038 / srep39662. PMC  5206724. PMID  28045073.

Další čtení

externí odkazy