GJA1 - GJA1
| 43. Connexin | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 konexinová 43 karboxylová koncová doména | |||||||||
| Identifikátory | |||||||||
| Symbol | 43. Connexin | ||||||||
| Pfam | PF03508 | ||||||||
| InterPro | IPR013124 | ||||||||
| TCDB | 1.A.24 | ||||||||
| |||||||||
Mezera alfa-1 protein (GJA1), také známý jako konexin 43 (Cx43), je a protein že u lidí je kódován GJA1 gen na chromozomu 6.[5][6][7] Jako konexin, GJA1 je součástí mezery křižovatky, které umožňují mezeru mezibuněčná komunikace (GJIC) mezi buňky regulovat buněčná smrt, proliferace, a diferenciace.[8] Díky své funkci je GJA1 zapojen do mnoha biologických procesů, včetně svalová kontrakce, embryonální rozvoj, zánět, a spermatogeneze, stejně jako nemoci, počítaje v to okulodentodigitální dysplázie (ODDD), srdeční malformace a rakoviny.[7][9][10]
Struktura
GJA1 je 43,0 kDa protein složený z 382 aminokyseliny.[11] GJA1 obsahuje dlouhý C-terminál ocas, an N-terminál doména a více transmembránový domén. Protein prochází skrz fosfolipidová dvojvrstva čtyřikrát, přičemž jeho C- a N-terminály byly vystaveny cytoplazma.[12] C-koncový ocas se skládá z 50 aminokyseliny a zahrnuje posttranslační modifikace weby, stejně jako vazebné weby pro transkripční faktory, cytoskelet prvky a další proteiny.[12][13] Výsledkem je, že koncový konec C je ústřední pro funkce, jako je regulace pH hradla a sestavení kanálu. Zejména je to oblast DNA GJA1 Gen kódující tento ocas je vysoce konzervovaný, což naznačuje, že je buď rezistentní vůči mutacím, nebo se stane smrtelným, když je mutován. Mezitím je N-koncová doména zapojena do hradlování kanálů a oligomerizace, a tak může řídit přepínání mezi otevřeným a uzavřeným stavem kanálu. Transmembránové domény tvoří mezerový spojovací kanál, zatímco extracelulární smyčky usnadňují správné ukotvení kanálu. Kromě toho dvě extracelulární smyčky tvoří disulfidové vazby, které interagují se dvěma hexamery za vzniku úplného spojovacího kanálu mezery.[12]
The konexin-43, interní místo vstupu ribozomu je RNA element přítomný v 5 'UTR z mRNA GJA1. Tento interní místo vstupu ribozomu (IRES) umožňuje nezávislost na čepici překlad za podmínek, jako je tepelný šok a stres.[14]
| Connexin-43 interní místo vstupu ribozomu (IRES) | |
|---|---|
 Předpovězeno sekundární struktura a zachování sekvence IRES_Cx43 | |
| Identifikátory | |
| Symbol | IRES_Cx43 |
| Rfam | RF00487 |
| Další údaje | |
| RNA typ | Cis-reg; IRES |
| Domény | Eukaryota |
| JÍT | GO termín musí začínat GO: |
| TAK | SO: 0000243 |
| PDB struktur | PDBe |
Funkce
Jako člen konexin rodina, GJA1 je součástí mezery křižovatky, což jsou mezibuněčné kanály, které spojují sousední buňky a umožňují výměnu nízkomolekulárních molekul, například malých ionty a sekundární poslové, udržovat homeostáza.[7][12][15]
GJA1 je nejvíce všudypřítomně exprimovaný konexin a je detekován ve většině typů buněk.[7][9][12]Je to hlavní protein v srdce mezery a má hrát zásadní roli v synchronizované kontrakci srdce.[7] Navzdory své klíčové roli v srdci a dalších životně důležitých orgánech má GJA1 krátký poločas rozpadu (pouze dvě až čtyři hodiny), což naznačuje, že protein denně prochází obrat v srdci a může být vysoce hojný nebo kompenzovaný jinými konexiny.[12] GJA1 je také do značné míry zapojen do embryonální rozvoj.[7][8] Například, transformující růstový faktor-beta Bylo pozorováno, že 1 (TGF-pl) indukuje expresi GJA1 prostřednictvím Smad a ERK1 /2 signální dráhy, což má za následek trofoblast diferenciace buněk na placenta.[8]
Navíc je GJA1 vyjádřen v mnoha imunitní buňky, jako eosinofily a T buňky, kde funkce mezerového spojení podporuje zrání a aktivaci těchto buněk a rozšířením také vzájemnou komunikaci nutnou k připojení zánětlivé Odezva.[10]
GJA1 lze navíc najít v Leydigovy buňky a semenonosné tubuly mezi Sertoliho buňky a spermatogonie nebo primární spermatocyty, kde hraje klíčovou roli spermatogeneze a varle rozvoj prostřednictvím kontroly nad těsné spojení bílkoviny v bariéra krevních varlat.
I když se jedná o kanálový protein, GJA1 může také vykonávat funkce nezávislé na kanálu. V cytoplazma, protein reguluje mikrotubul síť a rozšířením migrace buněk a polarita.[9][13] Tato funkce byla pozorována v mozek a vývoj srdce, stejně jako hojení ran v endoteliální buňky.[13] Bylo také pozorováno, že GJA1 se lokalizuje do mitochondrií, kde podporuje přežití buněk snížením regulace vnitřní apoptotické dráhy během podmínek oxidačního stresu.[15]
Klinický význam
Mutace v tomto genu byly spojeny s ODDD; kraniometafyzální dysplázie; Syndrom náhlého úmrtí dětí, který je spojen se srdcem arytmie; Hallermann – Streiffův syndrom; a srdeční malformace, jako je viscero-atriální heterotaxie.[7][9][12][16] Rovněž bylo hlášeno několik případů ztráty sluchu a kožních poruch nesouvisejících s ODDD.[12] Nakonec má GJA1 nízkou toleranci vůči odchylkám od své původní sekvence, s mutacemi vedoucími ke ztrátě nebo zesílení funkce kanálu, které vedou k fenotypům onemocnění.[12] Je však paradoxní, že u pacientů s řadou somatických mutací GJA1 nejčastěji neprojevují srdeční arytmie, i když konexin-43 je nejhojnější tvorba proteinů mezera spojovací póry dovnitř kardiomyocyty a jsou nezbytné pro normální akční potenciál propagace.[17]
Je pozoruhodné, že exprese GJA1 byla spojena s celou řadou druhů rakoviny, včetně karcinom nosohltanu, meningiom, hemangiopericytom, nádor jater, rakovina tlustého střeva, rakovina jícnu, rakovina prsu, mezoteliom, glioblastom, rakovina plic, adrenokortikální nádory, rakovina ledvinových buněk, karcinom děložního hrdla, ovariální karcinom, karcinom endometria, rakovina prostaty, karcinom štítné žlázy, a rakovina varlat.[9] Předpokládá se, že jeho role v řízení motility a polarity buněk přispívá k rozvoji rakoviny a metastáza, ačkoli může být také zahrnuta jeho role jako proteinu mezery.[9][15] Kromě toho mohou cytoprotektivní účinky tohoto proteinu podporovat přežití nádorových buněk v radioterapie ošetření, zatímco umlčení jeho genu zvyšuje radiosenzitivitu. Ve výsledku může GJA1 sloužit jako cíl pro zlepšení úspěchu radioterapeutické léčby rakoviny.[15] Jako biomarker by GJA1 mohl být také použit k screeningu mladých mužů na riziko rakoviny varlat.[9]
V současné době pouze rotigaptid, antiarytmický lék na bázi peptidů, a jeho deriváty, jako danegaptide, dosáhli klinických studií pro léčbu srdečních patologií zvýšením exprese GJA1. Alternativně by léky mohly cílit na komplementární konexiny, jako např Cx40, které fungují podobně jako GJA1. Oba přístupy však stále vyžadují systém zaměřený na nemocnou tkáň, aby se zabránilo vyvolání vývojových abnormalit jinde.[12] Efektivnější přístup tedy zahrnuje navrhování a miRNA přes antisense oligonukleotidy, transfekce nebo infekce srazit pouze mutantní mRNA GJA1, což umožňuje expresi divoký typ GJA1 a zachování normálu fenotyp.[9][12]
Interakce
Bylo prokázáno, že mezerový protein alfa 1 komunikovat s:
- Cx37,[12]
- Cx40,[12]
- Cx45,[12]
- MAPK7,[18]
- Caveolin 1,[19]
- Těsný spojovací protein 1[20]
- CSNK1D,[21] a
- PTPmu (PTPRM ).[22]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000152661 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000050953 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Boyadjiev SA, Jabs EW, LaBuda M, Jamal JE, Torbergsen T, Ptácek LJ, Rogers RC, Nyberg-Hansen R, Opjordsmoen S, Zeller CB, Stine OC, Stalker HJ, Zori RT, Shapiro RE (květen 1999). „Analýza propojení zužuje kritickou oblast pro okulodentodigitální dysplazii na chromozom 6q22-q23“. Genomika. 58 (1): 34–40. doi:10.1006 / geno.1999.5814. PMID 10331943.
- ^ Fishman GI, Eddy RL, Show TB, Rosenthal L, Leinwand LA (květen 1991). "Lidská genová rodina pro konexin mezerových proteinů: odlišné chromozomální polohy, ale podobné struktury". Genomika. 10 (1): 250–256. doi:10.1016 / 0888-7543 (91) 90507-B. PMID 1646158.
- ^ A b C d E F G „Entrez Gene: GJA1 gap junction protein, alpha 1, 43kDa“.
- ^ A b C Cheng JC, Chang HM, Fang L, Sun YP, Leung PC (červenec 2015). „TGF-β1 reguluje expresi konexinu 43: potenciální mechanismus pro diferenciaci lidských trofoblastových buněk“. Journal of Cellular Physiology. 230 (7): 1558–1566. doi:10,1002 / jcp.24902. PMID 25560303. S2CID 28968035.
- ^ A b C d E F G h Chevallier D, Carette D, Segretain D, Gilleron J, Pointis G (duben 2013). „Connexin 43 je složkou kontrolního bodu buněčné proliferace, která se podílí na široké škále nemocí varlat u lidí“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 70 (7): 1207–1220. doi:10.1007 / s00018-012-1121-3. PMID 22918484. S2CID 11855947.
- ^ A b Vliagoftis H, Ebeling C, Ilarraza R, Mahmudi-Azer S, Abel M, Adamko D, Befus AD, Moqbel R (2014). „Exprese Connexinu 43 na eosinofilech v periferní krvi: role mezerových spojů v transendoteliální migraci“. BioMed Research International. 2014: 803257. doi:10.1155/2014/803257. PMC 4109672. PMID 25110696.
- ^ "Proteinová sekvence lidského GJA1 (Uniprot ID: P17302)". Srdeční organelární proteinová atlasová znalostní databáze (COPaKB). Archivovány od originál dne 5. října 2015. Citováno 18. září 2015.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Laird DW (duben 2014). "Syndromické a nesyndromatické choroby spojené s mutacemi Cx43". FEBS Dopisy. 588 (8): 1339–1348. doi:10.1016 / j.febslet.2013.12.022. PMID 24434540. S2CID 20651016.
- ^ A b C Kameritsch P, Pogoda K, Pohl U (srpen 2012). „Vliv konexinu 43 na migraci buněk nezávislý na kanálu“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1818 (8): 1993–2001. doi:10.1016 / j.bbamem.2011.11.016. PMID 22155212.
- ^ Schiavi A, Hudder A, Werner R (prosinec 1999). "Connexin43 mRNA obsahuje funkční interní vstupní místo ribozomu". FEBS Dopisy. 464 (3): 118–122. doi:10.1016 / S0014-5793 (99) 01699-3. PMID 10618489. S2CID 26020820.
- ^ A b C d Ghosh S, Kumar A, Chandna S (červenec 2015). „Downregulace Connexin-43 v G2 / M fázi obohacených nádorových buněk způsobuje rozsáhlou nízkou dávku hyper-radiosensitivity (HRS) spojenou s mitochondriálními apoptotickými událostmi“. Dopisy o rakovině. 363 (1): 46–59. doi:10.1016 / j.canlet.2015.03.046. PMID 25843295.
- ^ Pizzuti A, Flex E, Mingarelli R, Salpietro C, Zelante L, Dallapiccola B (březen 2004). „Homozygotní genová mutace GJA1 způsobuje fenotyp spektra Hallermann-Streiff / ODDD.“ Lidská mutace. 23 (3): 286. doi:10,1002 / humu.9220. PMID 14974090. S2CID 13345970.
- ^ Delmar M, Makita N (květen 2012). "Srdeční konexiny, mutace a arytmie". Aktuální názor na kardiologii. 27 (3): 236–241. doi:10.1097 / HCO.0b013e328352220e. PMID 22382502. S2CID 205620477.
- ^ Cameron SJ, Malik S, Akaike M, Lerner-Marmarosh N, Yan C, Lee JD, Abe J, Yang J (květen 2003). „Regulace komunikace mezery spojením konexinu 43 vyvolané epidermálním růstovým faktorem velkou mitogenem aktivovanou proteinkinázou 1 / ERK5, ale nikoli aktivací kinázy ERK1 / 2“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (20): 18682–18688. doi:10,1074 / jbc.M213283200. PMID 12637502.
- ^ Schubert AL, Schubert W, Spray DC, Lisanti MP (květen 2002). „Členové rodiny Connexin se zaměřují na domény lipidových vorů a interagují s caveolin-1“. Biochemie. 41 (18): 5754–5764. doi:10.1021 / bi0121656. PMID 11980479.
- ^ Giepmans BN, Moolenaar WH (1998). „Protein mezerového spojení konexin43 interaguje s druhou doménou PDZ proteinu zona occludens-1“. Aktuální biologie. 8 (16): 931–934. doi:10.1016 / S0960-9822 (07) 00375-2. PMID 9707407. S2CID 6434044.
- ^ Cooper CD, Lampe PD (listopad 2002). „Kasein kináza 1 reguluje sestavu mezery konexinu-43“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (47): 44962–44968. doi:10,1074 / jbc.M209427200. PMID 12270943.
- ^ Giepmans BN, Feiken E, Gebbink MF, Moolenaar WH (2003). „Sdružení konexinu 43 s receptorovým proteinem tyrosin fosfatázou“. Buněčná komunikace a adheze. 10 (4–6): 201–205. doi:10.1080 / cac.10.4-6.201.205. PMID 14681016.
Další čtení
- Andrew L Harris a Darren Locke (2009). Connexins, průvodce. New York: Springer. str. 574. ISBN 978-1-934115-46-6.
- Saffitz JE, Laing JG, Yamada KA (duben 2000). "Connexin výraz a obrat: důsledky pro srdeční vzrušivost". Výzkum oběhu. 86 (7): 723–728. doi:10.1161 / 01.res.86.7.723. PMID 10764404.
externí odkazy
Galerie PDB | |
|---|---|
|
