Podjednotka draslíkového kanálu aktivovaná vápníkem alfa-1 - Calcium-activated potassium channel subunit alpha-1

KCNMA1
BK-cartoon wp.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyKCNMA1, BKTM, KCa1.1, MaxiK, SAKCA, SLO, SLO-ALPHA, SLO1, bA205K10.1, mSLO1, hSlo, podrodina kanálu aktivovaného draslíkovým vápníkem M alfa 1, CADEDS, PNKD3, IEG16, LIWAS
Externí IDOMIM: 600150 MGI: 99923 HomoloGene: 1693 Genové karty: KCNMA1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomic location for KCNMA1
Genomic location for KCNMA1
Kapela10q22.3Start76,869,601 bp[1]
Konec77,638,369 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE KCNMA1 214921 at fs.png

PBB GE KCNMA1 221583 s at fs.png

PBB GE KCNMA1 221584 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3778

16531

Ensembl

ENSG00000156113

ENSMUSG00000063142

UniProt

Q12791

Q08460

RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)
Místo (UCSC)Chr 10: 76,87 - 77,64 MbChr 14: 23,29 - 24,01 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Podjednotka draslíkového kanálu aktivovaná vápníkem alfa-1 také známý jako vápníkem aktivovaný draselný kanál s velkou vodivostí, podčeleď M, alfa člen 1 (K.Ca.1.1), nebo Alfa podjednotka kanálu BK,[5] je napěťově řízené draslíkový kanál kódováno KCNMA1 gen a vyznačují se velkou vodivostí draslík ionty (K +) skrz buněčné membrány.[6]

Funkce

BK kanály jsou aktivovány (otevřeny) změnami v membránový elektrický potenciál a / nebo zvýšením koncentrace intracelulární vápník iont (Ca2+).[7][8] Otevření kanálů BK umožňuje K.+ pasivně protékat kanálem dolů elektrochemický gradient. Za typických fyziologických podmínek to vede k odtoku K.+ z buňky, což vede k buněčné membráně hyperpolarizace (pokles v elektrický potenciál přes buněčnou membránu) a snížení excitability buněk (snížení pravděpodobnosti, že buňka bude přenášet an akční potenciál ).

BK kanály jsou nezbytné pro regulaci několika klíčových fyziologických procesů včetně hladký sval tón a neuronální excitabilitu.[6] Řídí kontrakci hladkého svalstva a jsou zapojeny do elektrické ladění z vláskové buňky v kochlea. Kanály BK také přispívají k účinkům chování na ethanol v červi C. elegans při vysokých koncentracích (> 100 mM nebo přibližně 0,50% BAC).[9] Zbývá určit, zda kanály BK přispívají k intoxikaci u lidí.

Struktura

BK kanály mají tetramerickou strukturu. Každý monomer kanálové alfa podjednotky je produktem genu KCNMA1. Modulační beta podjednotky (kódováno KCNMB1, KCNMB2, KCNMB3 nebo KCNMB4 ) se může přidružit k tetramerickému kanálu. Alternativně byly identifikovány sestřihové varianty transkriptu kódující různé izoformy.[6]

Každá alfa podjednotka kanálu BK se skládá z (od N- do C-terminálu):

  1. Unikátní transmembránová doména (S0)[10] který předchází 6 transmembránových domén (S1-S6) konzervovaných ve všech napěťově závislých K+ kanály.
  2. Doména snímající napětí (S1-S4).
  3. A K.+ doména pórů kanálu (S5, filtr selektivity a S6).
  4. Cytoplazmatická C-koncová doména (CTD) skládající se z dvojice RCK domén, které se shromažďují do oktamerního hradlového kruhu na intracelulární straně tetramerního kanálu.[8][11][12][13][14][15][16] CTD obsahuje čtyři primární vazebná místa pro Ca2+, nazývané „kalciové mísy“, kódované ve druhé RCK doméně každého monomeru.[8][11][15][16]
Alkalická podjednotka draslíkového kanálu aktivovaná vápníkem
Identifikátory
SymbolBK_channel_a
PfamPF03493
InterProIPR003929

Dostupné rentgenové struktury zahrnují:

  • 3U6N- Otevřená struktura hradlového prstence kanálu BK[16]
  • 3MT5- Krystalová struktura lidského hradlového zařízení BK[8]
  • 3NAF- Struktura intracelulárního hradlového kruhu z lidského vysoce vodivého Ca2+ bránou K.+ kanál (BK Channel)[11]

Farmakologie

BK kanály jsou farmakologické cíle pro léčbu mrtvice. Různé farmaceutické společnosti vyvinuly syntetické molekuly aktivující tyto kanály[17] aby se zabránilo nadměrnému neurotoxický vstup vápníku v neuronech.[18] Ale BMS-204352 (MaxiPost) molekula vyvinutá Bristol-Myers Squibb se nepodařilo zlepšit klinický výsledek u pacientů s cévní mozkovou příhodou ve srovnání s placebo.[19] Bylo také zjištěno, že kanály BK jsou aktivovány exogenními znečišťujícími látkami a endogenními gazotransmitery oxid uhelnatý[20][21] a sirovodík.[22]

BK kanály jsou blokovány tetraethylamoniem (TEA), paxillin[23] a iberiotoxin.[24]

Související podmínky

Vědci identifikovali vzácné onemocnění u lidí způsobené mutacemi v genu. Channelopatie spojená s KCNMA1 může způsobit neurologické stavy, jako jsou záchvaty a poruchy hybnosti.[25] Epizoda televizní show založené na sloupci Diagnostika v New York Times byla o mladé dívce s poruchou KCNMA1, která způsobovala přechodné epizody svalové slabosti.[26]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000156113 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000063142 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „HomoloGene - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov.
  6. ^ A b C „Entrez Gene: KCNMA1 draslík s velkou vodivostí kanál aktivovaný vápníkem, podčeleď M, člen alfa 1“.
  7. ^ Miller C (2000). „Přehled rodiny draslíkových kanálů“. Genome Biology. 1 (4): RECENZES0004. doi:10.1186 / gb-2000-1-4-reviews0004. PMC  138870. PMID  11178249.
  8. ^ A b C d Yuan P, Leonetti MD, Pico AR, Hsiung Y, MacKinnon R (červenec 2010). "Struktura lidského BK kanálu aktivačního zařízení Ca2 + při rozlišení 3,0 A". Věda. 329 (5988): 182–6. Bibcode:2010Sci ... 329..182Y. doi:10.1126 / science.1190414. PMC  3022345. PMID  20508092.
  9. ^ Davies AG, Pierce-Shimomura JT, Kim H, VanHoven MK, Thiele TR, Bonci A a kol. (Prosinec 2003). „Ústřední role BK draselného kanálu v behaviorálních reakcích na ethanol u C. elegans“. Buňka. 115 (6): 655–66. doi:10.1016 / S0092-8674 (03) 00979-6. PMID  14675531. S2CID  8120562.
  10. ^ Wallner M, Meera P, Toro L (prosinec 1996). „Determinant pro regulaci beta-podjednotky v K + kanálech aktivovaných napětím vysoké vodivosti a citlivých na Ca (2 +): další transmembránová oblast na N konci“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (25): 14922–7. Bibcode:1996PNAS ... 9314922W. doi:10.1073 / pnas.93.25.14922. PMC  26238. PMID  8962157.
  11. ^ A b C Wu Y, Yang Y, Ye S, Jiang Y (červenec 2010). "Struktura vtokového prstence z lidského Ca (2 +) - gated K (+) kanálu s velkou vodivostí". Příroda. 466 (7304): 393–7. Bibcode:2010Natur.466..393W. doi:10.1038 / nature09252. PMC  2910425. PMID  20574420.
  12. ^ Jiang Y, Pico A, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (březen 2001). "Struktura RCK domény z kanálu E. coli K + a demonstrace její přítomnosti v lidském BK kanálu". Neuron. 29 (3): 593–601. doi:10.1016 / S0896-6273 (01) 00236-7. PMID  11301020. S2CID  17880955.
  13. ^ Pico A. 2003. RCK doménový model aktivace vápníku v BK kanálech. Disertační práce. Rockfellerova univerzita v New Yorku.
  14. ^ Yusifov T, Savalli N, Gandhi CS, Ottolia M, Olcese R (leden 2008). „Doménou RCK2 lidského kanálu BKCa je senzor vápníku“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (1): 376–81. Bibcode:2008PNAS..105..376Y. doi:10.1073 / pnas.0705261105. PMC  2224220. PMID  18162557.
  15. ^ A b Schreiber M, Salkoff L (září 1997). „Nová doména pro detekci vápníku v BK kanálu“. Biofyzikální deník. 73 (3): 1355–63. Bibcode:1997BpJ .... 73.1355S. doi:10.1016 / S0006-3495 (97) 78168-2. PMC  1181035. PMID  9284303.
  16. ^ A b C Yuan P, Leonetti MD, Hsiung Y, MacKinnon R (prosinec 2011). "Otevřená struktura hradlového prstence Ca2 + v kanálu K + s vysokou vodivostí Ca2 +". Příroda. 481 (7379): 94–7. Bibcode:2012Natur.481 ... 94Y. doi:10.1038 / nature10670. PMC  3319005. PMID  22139424.
  17. ^ Gribkoff VK, Winquist RJ (květen 2005). "Modulátory kationtových kanálů s napěťovým hradlem pro léčbu mrtvice". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 14 (5): 579–92. doi:10.1517/13543784.14.5.579. PMID  15926865. S2CID  10236998.
  18. ^ Gribkoff VK, Starrett JE, Dworetzky SI (duben 2001). „Maxi-K draslíkové kanály: forma, funkce a modulace třídy endogenních regulátorů intracelulárního vápníku“. Neurovědec. 7 (2): 166–77. doi:10.1177/107385840100700211. PMID  11496927. S2CID  8791803.
  19. ^ Jensen BS (2002). „BMS-204352: otvírač draslíkových kanálů vyvinutý pro léčbu cévní mozkové příhody“. Recenze drog CNS. 8 (4): 353–60. doi:10.1111 / j.1527-3458.2002.tb00233.x. PMC  6741660. PMID  12481191.
  20. ^ Dubuis E, Potier M, Wang R, Vandier C (únor 2005). „Kontinuální inhalace oxidu uhelnatého tlumí vývoj hypoxické plicní hypertenze pravděpodobně aktivací kanálů BKCa“. Kardiovaskulární výzkum. 65 (3): 751–61. doi:10.1016 / j.cardiores.2004.11.007. PMID  15664403.
  21. ^ Hou S, Xu R, Heinemann SH, Hoshi T (březen 2008). „Vysoce afinitní snímač Ca2 + RCK1 dodává citlivost na kysličník uhelnatý na kanály Slo1 BK“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (10): 4039–43. Bibcode:2008PNAS..105,4039H. doi:10.1073 / pnas.0800304105. PMC  2268785. PMID  18316727.
  22. ^ Sitdikova GF, Weiger TM, Hermann A (únor 2010). „Sirovodík zvyšuje aktivitu kanálu draslíku aktivovaného vápníkem (BK) v nádorových buňkách hypofýzy potkana“. Archiv Pflügers. 459 (3): 389–97. doi:10.1007 / s00424-009-0737-0. PMID  19802723. S2CID  23073556.
  23. ^ „Paxillin, od Fermentka“.
  24. ^ Candia S, Garcia ML, Latorre R (srpen 1992). „Způsob působení iberiotoxinu, silného blokátoru vysoké vodivosti Ca (2 +) - aktivovaného kanálu K +“. Biofyzikální deník. 63 (2): 583–90. Bibcode:1992BpJ .... 63..583C. doi:10.1016 / S0006-3495 (92) 81630-2. PMC  1262182. PMID  1384740.
  25. ^ Bailey CS, Moldenhauer HJ, Park SM, Keros S, Meredith AL (říjen 2019). „KCNMA1-spojená channelopathy“. The Journal of General Physiology. 151 (10): 1173–1189. doi:10.1085 / jgp.201912457. PMC  6785733. PMID  31427379.
  26. ^ Sanders L (09.09.2018). „Aktualizace diagnózy: Nové informace o vzácném genetickém stavu mladé dívky“. The New York Times. Citováno 2019-11-02.

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace