GJB1 - GJB1
Protein mezery beta-1 (GJB1), také známý jako konexin 32 (Cx32) je a transmembránový protein že u lidí je kódován GJB1 gen.[5] Gap junction beta-1 protein je členem mezera křižovatka konexin rodina proteinů, která reguluje a řídí přenos komunikačních signálů napříč buněčné membrány, především v játra a periferní nervový systém.[6]
Mutace genu GJB1 ovlivňující signalizaci a obchodování mezerovými spoji, což vede k zděděné periferní neuropatii zvané X-vázaná Charcot-Marie-Toothova choroba. Mezi komplikace patří demyelinizace z oligodendrocyty a Schwannovy buňky způsobující zpožděné přenosové rychlosti nervové komunikace v periferním nervovém systému v důsledku nepravidelností v normální funkci buněk. Tento stav vede k řadě příznaků, nejčastěji svalové slabosti a senzorickým problémům na vnějších končetinách. Jako výsledek, svalová atrofie a může dojít k poranění měkkých tkání v důsledku opožděného přenosu nervů. U mužů, kvůli hemizygotnosti X-chromozomu, jsou příznaky a problémy spojené s X-spojením Charcot-Marie-Tooth nemoc jsou častější.[7]
Funkce
Connexiny jsou membrány překlenující proteiny, které se shromažďují a vytvářejí mezerové spojovací kanály, které usnadňují přenos iontů a malých molekul mezi buňkami.[8] Obecnou diskusi o konexinových proteinech viz GJB2.[9]
V melanocytických buňkách GJB1 genová exprese může být regulována MITF.[10]
Gen
Gen, který kóduje lidský protein GJB1, se nachází na X chromozom, na dlouhém rameni v poloze q13.1, v intervalu 8, ze základního páru 71 215 212 do základního páru 71 225 2515.[5][8]
Mutace
Přibližně čtyři sta způsobujících Charcot-Marie-Tooth typu X mutace byly identifikovány v genu GJB1 a je to jediný známý gen, který je spojován s touto chorobou.[11][12] Většina z těchto mutací mění pouze jednu aminokyselinu v proteinovém řetězci, což vede k produkci jiného proteinu. Mutace v rámci GJB1 gen se skládá z nových, missense, double-missense, delece aminokyselin, nesmysl, shifthift a odstranění / vložení do rámečku.[6][7][8][13] Tyto mutace nejčastěji vedou k proteinům, které fungují nesprávně, méně efektivně, rychleji se odbourávají, nejsou přítomny v dostatečném množství nebo nemusí fungovat vůbec.
Struktura
The GJB1 gen je přibližně 10 kb dlouhý, s jedním kódováním exon a tři nekódující exony. GJB1 je mezera křižovatka, protein beta 1 také identifikován jako konexin 32 s 238 aminokyseliny.[7] Tento protein obsahuje čtyři transmembránové domény, které po sestavení tvoří mezery. Každý z těchto mezerových spojů se skládá ze dvou hemikanálů (spojení), které se zase skládají ze šesti konexin molekuly (transmembránové proteiny s mezerovým spojením).,[7][8] To umožňuje komunikaci mezi Schwannova buňka jádra a axony radiální difúzní cestou.[7]
Funkce
GJB1 funguje jako radiální difúzní dráha, která umožňuje komunikaci a difúzi živin, iontů a malých molekul mezi buňkami.[7] Protein GJB1 se nachází v řadě orgánů, včetně játra, ledviny, slinivka břišní a nervový systém.[6][8] Za normálních okolností je tento protein umístěn v buňce membrána z Schwannovy buňky a oligodendrocyty, specializované buňky nervového systému.,[8][14] Tyto buňky obvykle zapouzdřují nervy, které se podílejí na shromažďování a konzervaci myelin, aby byl zajištěn spolehlivý a rychlý přenos nervových signálů.,[8][14] Typicky protein GJB1 tvoří kanály přes myelin do vnitřní Schwannovy buňky nebo oligodendrocytů, což umožňuje efektivní transport a komunikaci.,[8][14]
Nemoc typu Charcot-Marie-Tooth
Přibližně čtyři sta mutací GJB1 gen byl identifikován u lidí s X-vázanou Charcot-Marie-Toothovou chorobou (CMTX).[14] CMTX je převážně klasifikován s příznaky souvisejícími se svalovou slabostí a smyslovými problémy, zejména na vnějších končetinách.[8] CMTX je druhým nejběžnějším typem CMT (asi 10% všech pacientů) a přenáší se jako x-vázaný dominantní vlastnost.[7] Je kategorizován nedostatkem přenosu mutovaného genu GJB1 z muže na muže a rozdíly v závažnosti mezi heterozygotní ženy a hemizygotní muži, přičemž pozdější jsou vážněji postiženi.[11]
Většina mutací GJB1 přepnout gen nebo změnit jeden aminokyselina v proteinu gap gap (konexin-32), i když některé mohou vést k proteinu nepravidelné velikosti.[7][11][13][14] Některé z těchto mutací také způsobují ztráta sluchu u pacientů s CMTX.[14] V současné době není známo, jak mutace genu GJB1 vedou k těmto specifickým rysům Charcot-Marie-Toothovy choroby, předpokládá se však, že příčinou je demyelinizace nervových buněk.[14] Výsledkem je přenosová rychlost nervové komunikace v periferní nervový systém jsou zpožděny, což by zase způsobilo nesrovnalosti v normální funkci Schwannovy buňky.[14]
Zatímco je častěji známo, že CMTX ovlivňuje periferní nervový systém, byly hlášeny některé případy, u nichž existují důkazy o demyelinizaci centrální nervový systém.[6][14] Tyto abnormality, i když nepředstavovaly žádné příznaky, byly identifikovány prostřednictvím nervový impuls a zobrazovací studie a předpokládá se, že jsou také způsobeny mutacemi genu GJB1.[14]
Diagnostika / testování
Historicky bylo možné CMTX diagnostikovat pouze pomocí příznaků nebo měřením rychlosti nervových impulsů. S vytvořením genetické testování, 90% případů CMTX je nyní diagnostikováno pomocí mutací GJB1 Gen (Cx32).[11] The genetický screening rodin se také stalo běžným po diagnóze CMTX u pacienta, k další identifikaci dalších členů rodiny, kteří mohou touto chorobou trpět. Tento screening vědci také systematicky používají k identifikaci nových mutací v genu.[6][12][13]
Řízení
V současné době je CMTX nevyléčitelný stav, místo toho jsou pacienti hodnoceni a léčeni na příznaky způsobené onemocněním. Léčba je omezena na rehabilitační terapii, používání pomocných zařízení, jako je ortézy a v některých případech chirurgická léčba kostních deformit a abnormalit měkkých tkání.[11] Chirurgická léčba nejčastěji zahrnuje osteotomie, chirurgie měkkých tkání (včetně převody šlach ) a / nebo společné fúze.[11]
Genetické poradenství
Vzhledem k povaze dědičnosti CMTX postihnutí muži předají mutaci genu GJB1 všem dětem žen a žádnému z jejich dětí mužského pohlaví, zatímco ženy, které jsou nositelkami, budou mít 50% šanci předat mutaci každému ze svých potomků.[11] S rozvojem genetického testování je možné provádět obojí prenatální a preimplantační testování zvolen pacientem, pokud byl identifikován jejich typ mutace.[11] Výsledky genetického testování lze poté použít k prevenci přenosu této nemoci na jejich potomky.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000169562 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000047797 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Corcos IA, Lafrenière RG, Begy CR, Loch-Caruso R, Willard HF, Glover TW (červen 1992). „Rafinovaná lokalizace lokusu lidského konexinu32, GJB1, na Xq13.1“ (PDF). Genomika. 13 (2): 479–480. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90278-Z. PMID 1319395.
- ^ A b C d E Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 304040
- ^ A b C d E F G h Gonzaga-Jauregui C, Zhang F, Towne CF, Batish SD, Lupski JR (říjen 2010). „Delece celého genu GJB1 / Connexin 32 u pacientů s X-vázanou Charcot-Marie-Toothovou chorobou“. Neurogenetika. 11 (4): 465–470. doi:10.1007 / s10048-010-0247-4. PMC 4222676. PMID 20532933.
- ^ A b C d E F G h i Bergoffen J, Scherer SS, Wang S, Scott MO, Bone LJ, Paul DL, Chen K, Lensch MW, Chance PF, Fischbeck KH (prosinec 1993). "Connexinové mutace v X-vázané Charcot-Marie-Tooth nemoci". Věda. 262 (5142): 2039–2042. doi:10.1126 / science.8266101. PMID 8266101.
- ^ „Entrez Gene: GJB1 gap junction protein, beta 1, 32kDa“.
- ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (prosinec 2008). "Nové cíle MITF identifikované pomocí dvoustupňové strategie DNA microarray". Výzkum pigmentových buněk a melanomu. 21 (6): 665–676. doi:10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x. PMID 19067971.
- ^ A b C d E F G h Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Ledbetter N, Mefford HC, Smith RJ, Stephens K, Bird TD (1993–2016). „GJB1 - mezerový protein, beta 1, 32 kDa Homo sapiens“. GeneReviews. PMID 20301548.
- ^ A b Takashima H, Bondurand N, Habermann H, Karadimas C, Szigeti K. „GJB1 - gap junction protein, beta 1, 32kDa, Homo sapiens“. Wikigenes.
- ^ A b C Ressot C, Latour P, Blanquet-Grossard F, Sturtz F, Duthel S, Battin J, Corbillon E, Ollagnon E, Serville F, Vandenberghe A, Dautigny A, Pham-Dinh D (srpen 1996). „X-vázaná dominantní Charcot-Marie-Tooth neuropatie (CMTX): nové mutace v genu pro konexin32“. Genetika člověka. 98 (2): 172–175. doi:10,1007 / s004390050183. PMID 8698335.
- ^ A b C d E F G h i j "Gen GJB1". Genetická domácí reference. Americká národní lékařská knihovna.
Další čtení
- Andrew L Harris; Darren Locke (2009). Connexins, průvodce. New York: Springer. str. 574. ISBN 978-1-934115-46-6.
- Latour P, Fabreguette A, Ressot C, Blanquet-Grossard F, Antoine JC, Calvas P, Chapon F, Corbillon E, Ollagnon E, Sturtz F, Boucherat M, Chazot G, Dautigny A, Pham-Dinh D, Vandenberghe A (1997 ). "Nové mutace v X-vázané formě Charcot-Marie-Toothovy nemoci". Evropská neurologie. 37 (1): 38–42. doi:10.1159/000117403. PMID 9018031.
- Bone LJ, Deschênes SM, Balice-Gordon RJ, Fischbeck KH, Scherer SS (1997). "Connexin32 a X-vázaná Charcot-Marie-Tooth nemoc". Neurobiologie nemocí. 4 (3–4): 221–230. doi:10.1006 / nbdi.1997.0152. PMID 9361298.
- Nelis E, Haites N, Van Broeckhoven C (1999). "Mutace v periferních myelinových genech a přidružených genech v zděděných periferních neuropatiích". Lidská mutace. 13 (1): 11–28. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 13: 1 <11 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-A. PMID 9888385.
- Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa M, Yoshikawa H, Ohnishi A, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G (Leden 2003). „Demyelinizační a axonální rysy Charcot-Marie-Toothovy choroby s mutacemi proteinů souvisejících s myelinem (PMP22, MPZ a Cx32): klinicko-patologická studie 205 japonských pacientů“. Mozek. 126 (Pt 1): 134–151. doi:10.1093 / mozek / awg012. PMID 12477701.
- Sato H, Hagiwara H, Ohde Y, Senba H, Virgona N, Yano T (březen 2007). "Regulace proliferace, invaze a metastázování buněk karcinomu ledvinových buněk genem konexinu 32". The Journal of Membrane Biology. 216 (1): 17–21. doi:10.1007 / s00232-007-9020-5. PMID 17565422.