Ryanodinový receptor - Ryanodine receptor

RyR doména
Identifikátory
SymbolRyR
PfamPF02026
InterProIPR003032
TCDB1.A.3
OPM nadčeleď8
OPM protein5gl0

Ryanodinové receptory (RyRs) tvoří třídu intracelulárně vápníkové kanály v různých formách vzrušujícího zvířete tkáň jako svaly a neurony.[1]Existují tři hlavní izoformy receptoru ryanodinu, které se nacházejí v různých tkáních a účastní se různých signálních drah zahrnujících uvolňování vápníku z intracelulárních organel. Izoforma ryanodinového receptoru RYR2 je hlavním buněčným mediátorem uvolňování vápníku indukované vápníkem (CICR) u zvířat buňky.

Etymologie

Ryanodine

Ryanodinové receptory jsou pojmenovány po rostlině alkaloid ryanodin což k nim vykazuje vysokou afinitu.

Izoformy

Existuje několik izoforem ryanodinu receptory:

  • RyR1 je primárně vyjádřen v kosterní sval
  • RyR2 je primárně vyjádřen v myokard (srdeční sval)
  • RyR3 je vyjádřen široce, ale zejména v EU mozek.[2]
  • Non-savčí obratlovci typicky exprimují dvě izoformy RyR, označované jako RyR-alfa a RyR-beta.
  • Mnoho bezobratlých, včetně modelových organismů Drosophila melanogaster (mšice) a Caenorhabditis elegans, má pouze jednu izoformu. U nemetazoánských druhů lze nalézt kanály uvolňující vápník se sekvenční homologií k RyR, ale jsou kratší než savčí a mohou se blížit receptorům IP3.
ryanodinový receptor 1 (kosterní)
Identifikátory
SymbolRYR1
Alt. symbolyMHS, MHS1, CCO
Gen NCBI6261
HGNC10483
OMIM180901
RefSeqNM_000540
UniProtP21817
Další údaje
MístoChr. 19 q13.1
ryanodinový receptor 2 (srdeční)
Identifikátory
SymbolRYR2
Gen NCBI6262
HGNC10484
OMIM180902
RefSeqNM_001035
UniProtQ92736
Další údaje
MístoChr. 1 q42.1 - q43
ryanodinový receptor 3
Identifikátory
SymbolRYR3
Gen NCBI6263
HGNC10485
OMIM180903
RefSeqNM_001036
UniProtQ15413
Další údaje
MístoChr. 15 q14-q15

Fyziologie

Ryanodinové receptory zprostředkovávají uvolňování vápník ionty z sarkoplazmatické retikulum a endoplazmatické retikulum, zásadní krok dovnitř svalová kontrakce.[1] v kosterní sval, k aktivaci ryanodinových receptorů dochází fyzickou vazbou na dihydropyridinový receptor (závislé na napětí, Kalciový kanál typu L. ), zatímco v srdeční sval, primární mechanismus aktivace je uvolňování vápníku indukované vápníkem, který způsobuje odtok vápníku ze sarkoplazmatického retikula.[3]

Bylo prokázáno, že vápník uvolnění z řady receptorů ryanodinu v klastru receptoru ryanodinu vede k časoprostorově omezenému nárůstu cytosolického vápníku, který lze vizualizovat jako vápenatá jiskra.[4] Ryanodinové receptory jsou velmi blízké mitochondriím a bylo prokázáno, že uvolňování vápníku z RyR reguluje produkci ATP v buňkách srdce a pankreatu.[5][6][7]

Ryanodinové receptory jsou podobné inositol trisfosfát (IP3) receptor a stimulován k transportu Ca2+ do cytosolu rozpoznáním Ca2+ na jeho cytosolická strana, čímž vznikl a Pozitivní zpětná vazba mechanismus; malé množství Ca2+ v cytosolu poblíž receptoru způsobí, že uvolní ještě více Ca2+ (vápníkem indukované uvolňování vápníku / CICR).[1] Avšak jako koncentrace intracelulárního Ca2+ stoupá, což může vyvolat uzavření RyR a zabránit úplnému vyčerpání SR. Toto zjištění tedy naznačuje, že graf pravděpodobnosti otevření pro RyR jako funkce Ca2+ koncentrace je zvonová křivka.[8] Kromě toho může RyR cítit Ca2+ koncentrace uvnitř ER / SR a spontánně se otevírají v procesu známém jako ukládat uvolňování vápníku vyvolané přetížením (SOICR).[9]

RyR jsou obzvláště důležité v neurony a svalové buňky. v srdce a slinivka břišní buňky, další druhý posel (cyklická ADP-ribóza ) se účastní aktivace receptoru.

Lokalizovaná a časově omezená aktivita Ca2+ v cytosolu se také nazývá a Ca.2+ mávat. Stavbu vlny provádí

Přidružené proteiny

RyR tvoří dokovací platformy pro velké množství proteinů a ligandů s malými molekulami.[1]Je známo, že srdeční specifická izoforma receptoru (RyR2) tvoří kvartérní komplex s luminální calsequestrin, junktin, a triadin.[10] Calsequestrin má více Ca2+ vazebná místa a váže Ca2+ ionty s velmi nízkou afinitou, takže je lze snadno uvolnit.


Farmakologie

  • Antagonisté:[11]
  • Aktivátory:[12]
    • Agonista: 4-chlor-m-kresol a suramin jsou přímými agonisty, tj. přímými aktivátory.
    • Xantiny jako kofein a pentifylline aktivujte jej zesílením citlivosti na nativní ligand Ca.
    • Fyziologický agonista: Cyklická ADP-ribóza může působit jako fyziologický vrátný. Bylo navrženo, že může jednat činěním FKBP12.6 (12,6 kilodaltonů FK506 vazebný protein, na rozdíl od 12 kDa FKBP12, který se váže na RyR1), který se normálně váže (a blokuje) tetramer kanálu RyR2 v průměrné stechiometrii 3,6, aby odpadl z RyR2 (který je převládajícím RyR v beta buňkách pankreatu, kardiomyocytech a hladkých svalech ).[13]

Řada dalších molekul může interagovat s a regulovat ryanodinový receptor. Například: dimerized Homere fyzický tether spojující receptory inositol trisfosfátu (IP3R) a receptory ryanodinu na intracelulárních zásobách vápníku s buněčným povrchem metabotropní glutamátové receptory skupiny 1 a Alfa-1D adrenergní receptor[14]

Ryanodine

Rostlinný alkaloid ryanodin, pro který byl tento receptor pojmenován, se stal neocenitelným vyšetřovacím nástrojem. Může blokovat fázové uvolňování vápníku, ale při nízkých dávkách nemusí blokovat tonické kumulativní uvolňování vápníku. Vazba ryanodinu na RyR je v závislosti na použití, to znamená, že kanály musí být v aktivovaném stavu. Při minimu (<10 mikromolární, funguje dokonce i v nanomolárních) koncentracích, vazba ryanodinu zablokuje RyR do stavu dlouhodobé subkonduktance (napůl otevřené) a nakonec vyčerpá zásobu, zatímco vyšší (~ 100 mikromolárních) koncentrací nevratně brání otevření kanálu.

Kofein

RyR jsou aktivovány milimolárně kofein koncentrace. Vysoké (více než 5 mmol / l) koncentrace kofeinu způsobují výrazné zvýšení (z mikromolárního na pikomolární) v citlivosti RyR na Ca2+ v přítomnosti kofeinu, takového, že bazální Ca2+ koncentrace se aktivují. Při nízkých milimolárních koncentracích kofeinu se receptor otevírá kvantovým způsobem, ale má komplikované chování, pokud jde o opakované užívání kofeinu nebo závislost na koncentracích vápníku v cytosolu nebo luminu.

Role v nemoci

RyR1 mutace jsou spojeny s maligní hypertermie a onemocnění centrálního jádra. Mutace RyR2 hrají roli při stresu polymorfní komorová tachykardie (forma srdeční arytmie ) a ARVD.[2] Rovněž bylo prokázáno, že hladiny typu RyR3 jsou v značně zvýšeny Buňky PC12 nadměrně exprimující mutantní člověk Presenilin 1 a v mozkové tkáni u knockinových myší, které exprimují mutantní presenilin 1 na normální úrovni,[Citace je zapotřebí ] a tak může hrát roli v patogenezi neurodegenerativní nemoci, jako Alzheimerova choroba.[Citace je zapotřebí ]

Přítomnost někoho protilátky proti ryanodinovým receptorům v krevní sérum byl také spojován s myasthenia gravis.[1]

V poslední době byla náhlá srdeční smrt u několika mladých jedinců v amišské komunitě (z nichž čtyři byli ze stejné rodiny) vysledována k homozygotní duplikaci mutantního genu RyR2 (Ryanodine Receptor).[15] Normální (divoký typ) receptory ryanodinu se podílejí na CICR v srdci a jiných svalech a RyR2 funguje primárně v myokardu (srdeční sval).

Struktura

Struktura RyR1 cryo-EM odhalila velkou cytosolickou sestavu postavenou na prodloužené α-solenoid lešení spojující klíčové regulační domény s póry. Architektura pórů RyR1 sdílí obecnou strukturu nadrodiny iontových kanálů se šesti transmembránami. Jedinečná doména vložená mezi druhou a třetí transmembránovou helixu intimně interaguje se spárovanými EF rukama pocházejícími z α-solenoidového lešení, což naznačuje mechanismus pro hradlování kanálů Ca2+.[1][16]

Viz také

  • Ryanoid, třída insekticidů, které působí prostřednictvím ryanodinových receptorů

Reference

  1. ^ A b C d E F Santulli G, Marks AR (2015). "Základní role intracelulárních kanálů uvolňujících vápník ve svalech, mozku, metabolismu a stárnutí". Současná molekulární farmakologie. 8 (2): 206–22. doi:10.2174/1874467208666150507105105. PMID  25966694.
  2. ^ A b Zucchi R, Ronca-Testoni S (březen 1997). „Sarkoplazmatické retikulum Ca2 + kanál / ryanodinový receptor: modulace endogenními efektory, léky a chorobnými stavy“. Farmakologické recenze. 49 (1): 1–51. PMID  9085308.
  3. ^ Fabiato A (červenec 1983). „Uvolňování vápníku vyvolané vápníkem ze sarkoplazmatického retikula srdce“. Americký žurnál fyziologie. 245 (1): C1-14. doi:10.1152 / ajpcell.1983.245.1.C1. PMID  6346892.
  4. ^ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (říjen 1993). "Vápníkové jiskry: základní události, které jsou základem vazby excitace a kontrakce v srdečním svalu". Věda. 262 (5134): 740–4. Bibcode:1993Sci ... 262..740C. doi:10.1126 / science.8235594. PMID  8235594.
  5. ^ Bround MJ, Wambolt R, Luciani DS, Kulpa JE, Rodrigues B, Brownsey RW a kol. (Červen 2013). „Produkce kardiomyocytů ATP, metabolická flexibilita a přežití vyžadují tok vápníku přes srdeční ryanodinové receptory in vivo“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (26): 18975–86. doi:10,1074 / jbc.M112.427062. PMC  3696672. PMID  23678000.
  6. ^ Tsuboi T, da Silva Xavier G, Holz GG, Jouaville LS, Thomas AP, Rutter GA (leden 2003). „Peptid-1 podobný glukagonu mobilizuje intracelulární Ca2 + a stimuluje mitochondriální syntézu ATP v pankreatických MIN6 beta-buňkách“. The Biochemical Journal. 369 (Pt 2): 287–99. doi:10.1042 / BJ20021288. PMC  1223096. PMID  12410638.
  7. ^ Dror V, Kalynyak TB, Bychkivska Y, Frey MH, Tee M, Jeffrey KD a kol. (Duben 2008). „Glukóza a vápníkové kanály v endoplazmatickém retikulu regulují HIF-1beta prostřednictvím presenilinu v beta buňkách pankreatu“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (15): 9909–16. doi:10,1074 / jbc.M710601200. PMID  18174159.
  8. ^ Meissner G, Darling E, Eveleth J (leden 1986). „Kinetika rychlého uvolňování Ca2 + sarkoplazmatickým retikulem. Účinky Ca2 +, Mg2 + a adeninových nukleotidů“. Biochemie. 25 (1): 236–44. doi:10.1021 / bi00349a033. PMID  3754147.
  9. ^ Van Petegem F (září 2012). "Ryanodinové receptory: struktura a funkce". The Journal of Biological Chemistry. 287 (38): 31624–32. doi:10.1074 / jbc.r112.349068. PMC  3442496. PMID  22822064.
  10. ^ Kranias, Evangelia. „Dr. Evangelia Kranias Lab: Calsequestrin“. Citováno 22. května 2014.
  11. ^ Vites AM, Pappano AJ (březen 1994). „Zřetelné způsoby inhibice uvolňování vápníku indukovaného vápníkem v ptačí síni rutheniovou červení a ryanodinem“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 268 (3): 1476–84. PMID  7511166.
  12. ^ Xu L, Tripathy A, Pasek DA, Meissner G (září 1998). "Potenciál pro farmakologii kanálů uvolňujících ryanodinový receptor / vápník". Annals of the New York Academy of Sciences. 853 (1): 130–48. Bibcode:1998NYASA.853..130T. doi:10.1111 / j.1749-6632.1998.tb08262.x. PMID  10603942. S2CID  86436194.
  13. ^ Wang YX, Zheng YM, Mei QB, Wang QS, Collier ML, Fleischer S a kol. (Březen 2004). "FKBP12.6 a regulace cADPR uvolňování Ca2 + v buňkách hladkého svalstva". American Journal of Physiology. Fyziologie buněk. 286 (3): C538-46. doi:10.1152 / ajpcell.00106.2003. PMID  14592808.
  14. ^ Tu JC, Xiao B, Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K, Li M a kol. (Říjen 1998). „Homer váže nový motiv bohatý na prolin a spojuje metabotropní glutamátové receptory skupiny 1 s receptory IP3“. Neuron. 21 (4): 717–26. doi:10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9. PMID  9808459. S2CID  2851554.
  15. ^ Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC a kol. (Leden 2020). „Identifikace nové homozygotní duplikace více exonů v RYR2 u dětí s nevysvětlitelnou náhlou smrtí v komunitě amišů související s námahou“. Kardiologie JAMA. 5 (3): 13–18. doi:10.1001 / jamacardio.2019.5400. PMC  6990654. PMID  31913406.
  16. ^ Zalk R, Clarke OB, des Georges A, Grassucci RA, Reiken S, Mancia F a kol. (Leden 2015). "Struktura savčího ryanodinového receptoru". Příroda. 517 (7532): 44–9. Bibcode:2015Natur.517 ... 44Z. doi:10.1038 / příroda 13950. PMC  4300236. PMID  25470061.

externí odkazy