Nav1.1 - Nav1.1

"SCN1A" přeadresuje tady. Gen viz SCN1A (gen).

SCN1A
Identifikátory
AliasySCN1A, EIEE6, FEB3, FEB3A, FHM3, GEFSP2, HBSCI, NAC1, Nav1.1, SCN1, SMEI, sodíkově napěťově řízený kanál alfa podjednotka 1
Externí IDOMIM: 182389 MGI: 98246 HomoloGene: 21375 Genové karty: SCN1A
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for SCN1A
Genomic location for SCN1A
Kapela2q24.3Start165,984,641 bp[1]
Konec166,149,214 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SCN1A 210383 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6323

20265

Ensembl

ENSG00000144285

ENSMUSG00000064329

UniProt

P35498

A2APX8

RefSeq (mRNA)

NM_018733
NM_001313997

RefSeq (protein)

NP_001300926
NP_061203

Místo (UCSC)Chr 2: 165,98 - 166,15 MbChr 2: 66,27 - 66,44 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Naproti1.1, také známý jako sodíkový kanál, napěťově řízený, typ I, alfa podjednotka (SCN1A), je protein který je u lidí kódován SCN1A gen.[5][6][7][8]

Poloha genu

The SCN1A Gen se nachází na chromozomu 2 lidí a je tvořen 26 exony o celkové délce 6030 párů nukleotidových bází (bp).[9][10] Alternativní sestřih exonu 5 vede ke dvěma alternativním exonům.[11] Promotor byl identifikován 2,5 kilobázových párů (kb) před startovacím místem transkripce a 5'-nepřekládané exony mohou zvyšovat expresi genu SCN1A v buňkách SH-SY5Y, lidském buněčná linie odvozeno od a neuroblastom.[12]

Funkce

Obratlovců sodíkový kanál je napěťově řízený iontový kanál nezbytné pro vytváření a šíření akční potenciály, hlavně v nervech a svalech. Napěťově citlivé sodíkové kanály jsou heteromerní komplexy skládající se z velké centrální póry tvořící glykosylované alfa podjednotky a 2 menších pomocných beta podjednotek. Funkční studie ukázaly, že transmembránová alfa podjednotka mozkových sodíkových kanálů je dostatečná pro expresi funkčních sodíkových kanálů.[13] Alfa podjednotky mozkového sodíkového kanálu tvoří genovou podrodinu s několika strukturně odlišnými izoformami shlukujícími se na chromozomu 2q24, typy I, II (Naproti1.2 ) a III (Naproti1.3 ). Existuje také několik odlišných izoforem alfa podjednotky alfa kanálu sodíku v kosterním a srdečním svalu (Naproti1.4[14] a Naproti1.5,[15] příslušně).

Gen SCN1A kóduje alfa podjednotka napěťově řízeného sodíkového iontového kanálu, což z něj dělá člena deseti paralogní genové rodiny, které kódují napěťově řízený sodík transmembránové proteiny NaPROTI1.1. V rodině genů, které kódují další části napěťově řízených sodíkových kanálů, byly jako první identifikovány mutace SCN1A, protože mutace tohoto genu způsobovaly epilepsii a febrilní záchvaty.[16] Gen SCN1A je ve skutečnosti jedním z nejčastěji mutovaných genů v lidském genomu spojeném s epilepsií, který mu dal název „gen super viníka“.[17] U genu SCN1A je hlášeno 900 odlišných mutací, přibližně polovina hlášených mutací je zkrácením, které nemá za následek žádný protein.[18][19] Zbývající polovina mutací je missense mutace, u nichž se předpokládá, že mají jednu z příčin ztráta funkce nebo zisk funkce, i když jen velmi málo z nich bylo testováno na funkčnost v laboratoři.[9]

Jemné rozdíly v napěťově řízených sodíkových iontových kanálech mohou mít devastující fyziologické účinky a být základem abnormální neurologické funkce.[20][21] Mutace genu SCN1A nejčastěji vedou k různým formám záchvatových poruch, nejběžnějšími formami záchvatových poruch jsou Dravetův syndrom (DS), neodvratitelná dětská epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (ICEGTC) a těžká hraniční myoklonická epilepsie (SMEB). .[18] Klinicky 70-80% pacientů s DS identifikovalo mutace specifické pro gen SCN1A, které jsou způsobeny de novo heterozygotní mutace genu SCN1A.[22] V současné době existují dvě databáze mutací SCN1A, Infobase a Databáze variant SCN1A.

Myši s knock-in mutacemi SCN1A, které jsou modelovými organismy pro DS, rychle vyvinou záchvaty, což svědčí o významném snížení funkce NaPROTI1.1.[10] Předpokládá se, že snížené sodíkové proudy v důsledku NaPROTIMutace 1.1 mohou způsobit hyper-excitabilitu u GABAergní inhibiční interneurony vedoucí k epilepsii.[12] U myší v homozygotním i heterozygotním stavu se vyvinul záchvatový fenotyp a ataxie. Ačkoli homozygotní myši umírají v průměru během druhého až třetího týdne života a přibližně 50% heterozygotních nulových myší přežije do dospělosti.[10][12][23]

Klinický význam

Mutace v genu SCN1A způsobují dědičnost febrilní záchvaty a GEFS +, typ 2.[24][25][26][27]

Patentová diskuse

Dne 29. Listopadu 2008 Sydney Morning Herald ohlásil první důkaz soukromých práv duševního vlastnictví nad lidskou DNA[28] nepříznivě ovlivněna lékařská péče. Melbourneská společnost Genetic Technologies (GTG) kontroluje práva na gen a požaduje poplatky za testy na genu, které mohou pomoci identifikovat Dravetův syndrom. Lékaři v dětské nemocnici v Westmead „Austrálie řekla novinářům, že budou testovat o 50% více kojenců na gen, pokud by mohli provést test na místě.

Interakce

Naproti1.1 bylo prokázáno komunikovat s syntrophin, alfa 1.[29]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000144285 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000064329 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: SCN1A sodíkový kanál, napěťově řízený, typ I, alfa podjednotka“.
  6. ^ Malo MS, Blanchard BJ, Andresen JM, Srivastava K, Chen XN, Li X a kol. (1994). "Lokalizace domnělého genu sodíkového kanálu lidského mozku (SCN1A) do pásma chromozomů 2q24". Cytogenetika a genetika buněk. 67 (3): 178–86. doi:10.1159/000133818. PMID  8062593.
  7. ^ Ito M, Nagafuji H, Okazawa H, Yamakawa K, Sugawara T, Mazaki-Miyazaki E a kol. (Leden 2002). "Autosomálně dominantní epilepsie s febrilními záchvaty plus s missense mutacemi (Na +) - kanálu alfa 1 podjednotkového genu, SCN1A". Výzkum epilepsie. 48 (1–2): 15–23. doi:10.1016 / S0920-1211 (01) 00313-8. PMID  11823106. S2CID  25555020.
  8. ^ Catterall WA, Goldin AL, Waxman SG (prosinec 2005). „International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenklatura a strukturně-funkční vztahy napěťově řízených sodíkových kanálů“. Farmakologické recenze. 57 (4): 397–409. doi:10.1124 / pr.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.
  9. ^ A b Meisler MH, O'Brien JE, Sharkey LM (červen 2010). „Rodina genů sodíkového kanálu: mutace epilepsie, genové interakce a účinky modifikátoru“. The Journal of Physiology. 588 (Pt 11): 1841–8. doi:10.1113 / jphysiol.2010.188482. PMC  2901972. PMID  20351042.
  10. ^ A b C Ogiwara I, Miyamoto H, Morita N, Atapour N, Mazaki E, Inoue I a kol. (Květen 2007). „Nav1.1 se lokalizuje na axony parvalbumin-pozitivních inhibičních interneuronů: základ obvodu pro epileptické záchvaty u myší nesoucích genovou mutaci Scn1a“. The Journal of Neuroscience. 27 (22): 5903–14. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5270-06.2007. PMC  6672241. PMID  17537961.
  11. ^ Tate SK, Depondt C, Sisodiya SM, Cavalleri GL, Schorge S, Soranzo N a kol. (Duben 2005). „Genetické prediktory maximálních dávek, které pacienti dostávají během klinického užívání antiepileptik karbamazepin a fenytoin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (15): 5507–12. Bibcode:2005PNAS..102.5507T. doi:10.1073 / pnas.0407346102. PMC  556232. PMID  15805193.
  12. ^ A b C Long YS, Zhao QH, Su T, Cai YL, Zeng Y, Shi YW a kol. (Listopad 2008). „Identifikace promotorové oblasti a 5'-nepřekládaných exonů lidského napěťově řízeného sodíkového genu Nav1.1 (SCN1A) a zvýšení genové exprese 5'-nepřekládanými exony“. Journal of Neuroscience Research. 86 (15): 3375–81. doi:10.1002 / jnr.21790. PMID  18655196. S2CID  33673297.
  13. ^ Goldin AL, Snutch T, Lübbert H, Dowsett A, Marshall J, Auld V a kol. (Říjen 1986). „Messenger RNA kódující pouze alfa podjednotku mozkového kanálu Na krysy je dostatečná pro expresi funkčních kanálů v oocytech Xenopus“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 83 (19): 7503–7. Bibcode:1986PNAS ... 83.7503G. doi:10.1073 / pnas.83.19.7503. PMC  386747. PMID  2429308.
  14. ^ George AL, Komisarof J, Kallen RG, Barchi RL (únor 1992). "Primární struktura sodíkového kanálu závislého na napětí kosterního svalu dospělého člověka". Annals of Neurology. 31 (2): 131–7. doi:10,1002 / analog. 410310203. PMID  1315496. S2CID  37892568.
  15. ^ Gellens ME, George AL, Chen LQ, Chahine M, Horn R, Barchi RL, Kallen RG (leden 1992). "Primární struktura a funkční exprese lidského srdečního tetrodotoxinu necitlivého na napětí závislého sodíkového kanálu". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 89 (2): 554–8. Bibcode:1992PNAS ... 89..554G. doi:10.1073 / pnas.89.2.554. PMC  48277. PMID  1309946.
  16. ^ Escayg, A., MacDonald, B. T., Meisler, M. H., Baulac, S., Huberfeld, G., An-Gourfinkel, I.,… Malafosse, A. (2000). Mutace SCN1A kódující neuronální sodíkový kanál ve dvou rodinách s GEFS + 2. Genetika přírody, 24(4), 343–345. https://doi.org/10.1038/74159
  17. ^ Lossin, C. (2009). Katalog variant SCN1A. Mozek a vývoj, 31(2), 114–130. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2008.07.011
  18. ^ A b Fujiwara, T., Sugawara, T., Mazaki-Miyazaki, E., Takahashi, Y., Fukushima, K., Watanabe, M.,… Inoue, Y. (2003). Mutace sodíkové kanálu α podjednotky typu 1 (SCN1A) u neléčitelných dětských epilepsií s častými generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty. Mozek, 126(3), 531–546. https://doi.org/10.1093/brain/awg053
  19. ^ Ohmori, I., Kahlig, K. M., Rhodes, T. H., Wang, D. W. a George, A. L. (2006). Nefunkční SCN1A je častý u těžké myoklonické epilepsie v dětství. Epilepsie, 47 (10), 1636–1642. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2006.00643.x
  20. ^ Kohrman, D. C., Smith, M. R., Goldin, A. L., Harris, J., & Meisler, M. H. (1996). Missense mutace v sodíkovém kanálu Scn8a je zodpovědná za mozkovou ataxii při otřesu myší mutanty. Journal of Neuroscience, 16(19), 5993–5999.
  21. ^ Bulman, D. E. (1997). Fenotypová variace a nováčci v poruchách iontového kanálu. Lidská molekulární genetika, 6(10), 1679–1685. https://doi.org/10.1093/hmg/6.10.1679
  22. ^ Claes, L., Del-Favero, J., Ceulemans, B., Lagae, L., Van Broeckhoven, C., & De Jonghe, P. (2001). De Novo mutace v genu pro sodíkový kanál SCN1A způsobují těžkou myoklonickou epilepsii v dětství. American Journal of Human Genetics, 68(6), 1327–1332.
  23. ^ Yu, F. H., Mantegazza, M., Westenbroek, R. E., Robbins, C. A., Kalume, F., Burton, K. A.,… Catterall, W. A. ​​(2006). Snížený proud sodíku v GABAergních interneuronech u myšího modelu těžké myoklonické epilepsie v kojeneckém věku. Nature Neuroscience, 9 (9), 1142–1149. https://doi.org/10.1038/nn1754
  24. ^ Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, Baulac S, Huberfeld G, An-Gourfinkel I a kol. (Duben 2000). „Mutace SCN1A kódující neuronální sodíkový kanál ve dvou rodinách s GEFS + 2“. Genetika přírody. 24 (4): 343–5. doi:10.1038/74159. PMID  10742094. S2CID  29543172.
  25. ^ Spampanato J, Escayg A, Meisler MH, Goldin AL (říjen 2001). „Funkční účinky dvou napěťově řízených mutací sodíkového kanálu, které způsobují generalizovanou epilepsii s febrilními záchvaty plus typ 2“. The Journal of Neuroscience. 21 (19): 7481–90. doi:10.1523 / jneurosci.21-19-07481.2001. PMC  6762922. PMID  11567038.
  26. ^ Nabbout R, Gennaro E, Dalla Bernardina B, Dulac O, Madia F, Bertini E a kol. (Červen 2003). "Spektrum mutací SCN1A u těžké myoklonické epilepsie v dětství". Neurologie. 60 (12): 1961–7. doi:10.1212 / 01.wnl.0000069463.41870.2f. PMID  12821740. S2CID  604240.
  27. ^ Lossin C. „Infobáze SCN1A“. Citováno 30. října 2009. kompilace genetických variací v genu SCN1A, které mění expresi nebo funkci Nav1.1
  28. ^ Robotham J (29. listopadu 2008). „Nemocné děti popíraly léčbu v řadě DNA -“. Národní zprávy. Sidney Morning Herald - smh.com.au. Citováno 3. prosince 2008.
  29. ^ Gee SH, Madhavan R, Levinson SR, Caldwell JH, Sealock R, Froehner SC (leden 1998). „Interakce sodíkových kanálů ve svalech a mozku s více členy rodiny syntrophinů proteinů spojených s dystrofinem“. The Journal of Neuroscience. 18 (1): 128–37. doi:10.1523 / jneurosci.18-01-00128.1998. PMC  6793384. PMID  9412493.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.