CLCNKA - CLCNKA
Protein chloridového kanálu ClC-Ka je protein že u lidí je kódován CLCNKA gen. Pro tento gen bylo nalezeno několik variant transkriptu kódujících různé izoformy.[5][6]
Funkce
Tento gen je členem rodiny CLC napěťově řízených chloridové kanály. Předpokládá se, že kódovaný protein bude mít 12 transmembránových domén a vyžaduje tzv. Beta podjednotku barttin vytvořit funkční kanál. Předpokládá se, že funguje při reabsorpci solí v ledvinách a recyklaci draslíku ve vnitřním uchu. Gen je velmi podobný CLCNKB, který je umístěn 10 kb downstream od tohoto genu.[6]
Genové varianty
CLCNKA kóduje jeden ze dvou hlavních chloridových kanálů nalezených v ledvinách, kanál ClC-Ka (druhou třídou je ClC-Kb od CLCNKB). Gen CLCNKA podléhá, stejně jako všechny geny, variaci v důsledku jedno-nukleotidové polymorfismy (SNP), ve kterém je jedna báze (A, T, C nebo G) náhodně nahrazena jinou bází.[7] SNP v kódujících oblastech CLCKNA mohou mít následné změny v aminokyselinové sekvenci chloridového kanálu ClC-Ka, což vede ke změně funkčních kapacit a následným fyziologickým změnám.[7]
Čtyři SNP (rs848307, rs1739843, rs1010069 a rs1805152) byly spojeny se zvýšenou citlivostí na sůl zobrazením nepravidelně vysokého zvýšení krevního tlaku po skromné soli (Na+) příjem i přes pravidelnou srdeční frekvenci, krevní tlak a hladinu reninu v plazmě před požitím soli.[7] Zvláště zajímavý je společný SNP vedoucí k aminokyselině Arginin na 83. pozici, která má být nahrazena glycinem.[8] Zjistilo se, že tato varianta existuje přibližně u poloviny všech kavkazanů, zatímco čtvrtina kavkazanů je pro alelu homozygotní.[8] Ačkoli se SNP studuje hlavně v kontextu bělochů, ve skutečnosti existuje s větší frekvencí u lidí afrického původu, kde je genová frekvence 70%.[8] Tento SNP (rs10927887) byl původně zapojen do městnavého srdečního selhání poté, co vyšetřování proteinu tepelného šoku HSPB7 ukázalo, že gen CLCNKA byl v vazebná nerovnováha, což znamená, že tyto dva geny nejsou během rekombinace často odděleny.[8] Ukázalo se, že příčinou patologie byla varianta CLCNKA.[8]
Patologie
Čtyři SNP, u nichž bylo zjištěno, že jsou spojeny s citlivostí na sol, následně předurčují takové kardiovaskulární problémy, jako je hypertrofie levé komory a dysfunkce endotelu.[7] Arg83Gly SNP konkrétně vede k velkému snížení průtoku chloridových iontů kanálem ClC-Ka v tenké a silné vzestupné končetině nefronů.[8] Experimentálně membránový potenciál, při kterém kanály nevykazují žádný čistý pohyb iontů při dané koncentraci chloridu, významně klesá s mutací, což naznačuje změněnou funkci in situ.[8] To se projevuje jako chronická porucha plýtvání solí podobná Bartterův syndrom,[8] protože reabsorpce sodíku je spojena s reabsorpcí chloridů.[7] Ztráta solí má za následek snížený objem krve a následně hyperreninemii vedoucí (prostřednictvím konečného produktu angiotensin II a aldosteron) ke zvýšení cévního tonusu, srdeční frekvence, reabsorpce vody a krevního tlaku, souhrnně označované jako kardiorenální syndrom.[8] Být heterozygotní pro tuto variantu Arg83Gly zvyšuje riziko srdečního selhání o 27%, zatímco homozygotnost zvyšuje riziko o 54%.[8] Aditivní stres na srdce způsobený zvýšeným krevním tlakem a srdeční frekvencí se často projevuje pouze jako patologie s dalším kardiovaskulárním problémem, jako je hypertenze.[8] Léčba hyperreninemie spojené s SNP zahrnuje léky blokující systém renin-angiotensin-aldosteron, které zmírňují výše uvedené namáhání srdce.[8]
Viz také
- Chloridový kanál
- BSND, barttin, doplňková podjednotka beta pro tento kanál
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000186510 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000006216 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Takeuchi Y, Uchida S, Marumo F, Sasaki S (únor 1996). "Klonování, distribuce tkání a intrarenální lokalizace chloridových kanálů ClC v lidské ledvině". Kidney Int. 48 (5): 1497–503. doi:10.1038 / ki.1995.439. PMID 8544406.
- ^ A b „Entrez Gene: CLCNKA chloridový kanál Ka“.
- ^ A b C d E Barlassina C, Dal Fiume C, Lanzani C, Manunta P, Guffanti G, Ruello A, Bianchi G, Del Vecchio L, Macciardi F, Cusi D (červenec 2007). „Běžné genetické varianty a haplotypy v ledvinovém genu CLCNKA jsou spojeny s hypertenzí citlivou na sůl“. Hučení. Mol. Genet. 16 (13): 1630–8. doi:10,1093 / hmg / ddm112. PMID 17510212.
- ^ A b C d E F G h i j k l Cappola TP, Matkovich SJ, Wang W, van Booven D, Li M, Wang X, Qu L, Sweitzer NK, Fang JC, Reilly MP, Hakonarson H, Nerbonne JM, Dorn GW (únor 2011). „Varianta ztráty funkce DNA sekvence v chloridovém kanálu CLCNKA implikuje kardio-renální osu ve variaci rizika interindividuálního srdečního selhání“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108 (6): 2456–61. doi:10.1073 / pnas.1017494108. PMC 3038744. PMID 21248228. Shrnutí ležel – Zdravotnický systém University of Pennsylvania.
Další čtení
- Jentsch TJ, Günther W (1997). "Chloridové kanály: vznikající molekulární obraz". BioEssays. 19 (2): 117–26. doi:10,1002 / bies. 950190206. PMID 9046241. S2CID 19904492.
- Kieferle S, Fong P, Bens M, Vandewalle A, Jentsch TJ (1994). „Dva vysoce homologní členové rodiny chloridových kanálů ClC v ledvinách potkanů i lidí“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 (15): 6943–7. doi:10.1073 / pnas.91.15.6943. PMC 44314. PMID 8041726.
- Maruyama K, Sugano S (1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Saito-Ohara F, Uchida S, Takeuchi Y, Sasaki S, Hayashi A, Marumo F, Ikeuchi T (1997). "Přiřazení genů kódujících lidské chloridové kanály, CLCNKA a CLCNKB, na 1p36 a CLCN3 na 4q32-q33 hybridizací in situ". Genomika. 36 (2): 372–4. doi:10.1006 / geno.1996.0479. PMID 8812470.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Estévez R, Boettger T, Stein V, Birkenhäger R, Otto E, Hildebrandt F, Jentsch TJ (2002). „Barttin je Cl− kanál beta podjednotka rozhodující pro renální Cl− reabsorpce a vnitřní ucho K+ vylučování". Příroda. 414 (6863): 558–61. doi:10.1038/35107099. PMID 11734858. S2CID 4407807.
- Schlingmann KP, Konrad M, Jeck N, Waldegger P, Reinalter SC, Holder M, Seyberth HW, Waldegger S (2004). "Plýtvání solí a hluchota vyplývající z mutací ve dvou chloridových kanálech". N. Engl. J. Med. 350 (13): 1314–9. doi:10.1056 / NEJMoa032843. PMID 15044642.
- Scholl U, Hebeisen S, Janssen AG, Müller-Newen G, Alekov A, Fahlke C (2006). „Barttin moduluje obchodování a funkci kanálů ClC-K“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103 (30): 11411–6. doi:10.1073 / pnas.0601631103. PMC 1544099. PMID 16849430.
- Barlassina C, Dal Fiume C, Lanzani C, Manunta P, Guffanti G, Ruello A, Bianchi G, Del Vecchio L, Macciardi F, Cusi D (2007). „Běžné genetické varianty a haplotypy v ledvinovém genu CLCNKA jsou spojeny s hypertenzí citlivou na sůl“. Hučení. Mol. Genet. 16 (13): 1630–8. doi:10,1093 / hmg / ddm112. PMID 17510212.
- Markovic S, Dutzler R (2007). „Struktura cytoplazmatické domény chloridového kanálu ClC-Ka odhaluje konzervované interakční rozhraní“. Struktura. 15 (6): 715–25. doi:10.1016 / j.str.2007.04.013. PMID 17562318.
externí odkazy
- CLCNKA + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Člověk CLCNKA umístění genomu a CLCNKA stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.