1.3 - Cav1.3

CACNA1D
Protein CACNA1D PDB 2be6.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCACNA1D, CACH3, CACN4, CACNL1A2, CCHL1A2, Cav1.3, PASNA, SANDD, podjednotka kanálu s kanálem s vápníkem alfa1 D
Externí IDOMIM: 114206 MGI: 88293 HomoloGene: 578 Genové karty: CACNA1D
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomic location for CACNA1D
Genomic location for CACNA1D
Kapela3p21.1Start53,328,963 bp[1]
Konec53,813,733 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CACNA1D 207998 s at fs.png

PBB GE CACNA1D 210108 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

776

12289

Ensembl

ENSG00000157388

ENSMUSG00000015968

UniProt

Q01668

Q99246

RefSeq (mRNA)

NM_000720
NM_001128839
NM_001128840

NM_001083616
NM_028981
NM_001302637

RefSeq (protein)

NP_000711
NP_001122311
NP_001122312

NP_001077085
NP_001289566
NP_083257

Místo (UCSC)Chr 3: 53,33 - 53,81 MbChr 14: 30,04 - 30,49 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Vápníkový kanál, závislý na napětí, typ L, alfa 1D podjednotka (také známý jako Ca.proti1.3) je protein že u lidí je kódován CACNA1D gen.[5] Ca.proti1,3 kanálů patří do CaprotiRodina 1, která tvoří vápníkové proudy typu L a jsou citlivé na selektivní inhibici dihydropyridiny (DHP).

Struktura a funkce

Schematické znázornění alfa podjednotky VDCC ukazující čtyři homologní domény, každá se šesti transmembránovými podjednotkami. P-smyčky jsou zvýrazněny červeně, podjednotky S4 jsou označeny plusem, který indikuje kladný náboj.

Napěťově závislé vápníkové kanály (VDCC) jsou selektivně propustné pro ionty vápníku, zprostředkující pohyb těchto iontů dovnitř a ven z excitovatelných buněk. Při klidovém potenciálu jsou tyto kanály uzavřeny, ale když je membránový potenciál depolarizovaný tyto kanály se otevřou. Příliv iontů vápníku do buňky může zahájit nesčetné množství procesů závislých na vápníku, včetně svalová kontrakce, genová exprese, a vylučování. Procesy závislé na vápníku lze zastavit snížením intracelulárních hladin vápníku, čehož lze například dosáhnout pomocí vápenaté pumpy.[6]

Napěťově závislé vápníkové kanály jsou multiproteiny složené z podjednotek α1, β, α2δ a γ. Hlavní podjednotkou je α1, který tvoří selektivní póry, napěťový senzor a hradlovací zařízení VDCC. V Caproti1,3 kanálů, podjednotkou α1 je α1D. Tato podjednotka rozlišuje Caproti1,3 kanálů od ostatních členů Ca.proti1 rodina, například převládající a lépe studovaná Ca.proti1.2, který má podjednotku α1C. Význam podjednotky α1 také znamená, že je primárním cílem pro blokátory kalciových kanálů, jako jsou dihydropyridiny. Zbývající podjednotky β, α2δ a γ mají pomocné funkce.

Podjednotka α1 má čtyři homologní domény, každá se šesti transmembránovými segmenty. V každé homologní doméně je čtvrtý transmembránový segment (S4) kladně nabitý, na rozdíl od ostatních pěti hydrofobní segmenty. Tato vlastnost umožňuje S4 fungovat jako napěťový senzor. Alpha-1D podjednotky patří do CaprotiRodina 1, která se vyznačuje vápníkovými proudy typu L. Konkrétně α1D podjednotky udělují nízkonapěťovou aktivaci a pomalu deaktivují Ca2+ proudy, ideální pro konkrétní fyziologické funkce jako např neurotransmiter uvolnit v kochlea vnitřní vlasové buňky.

Biofyzikální vlastnosti Caproti1.3 kanály jsou úzce regulovány C-terminální modulační doménou (CTM), která ovlivňuje jak napěťovou závislost aktivace, tak Ca2+ závislá deaktivace.[7] Ca.proti1.3 mají nízkou afinitu k DHP a aktivují se na podprahových membránových potenciálech, takže jsou ideální pro roli v srdeční stimulace.[8]

Nařízení

Alternativní sestřih

Post-transkripční alternativní sestřih Ca.proti1.3 je rozsáhlý a zásadní regulační mechanismus. Alternativní sestřih může významně ovlivnit hradlovací vlastnosti kanálu. Srovnatelné s alternativním spojením Caproti1.2 přepisy, které propůjčují funkční specifičnost,[9] nedávno bylo objeveno, že alternativní sestřih, zejména na C-konci, ovlivňuje farmakologické vlastnosti Caproti1.3.[10][11] Překvapivě byly hlášeny až 8násobné rozdíly v citlivosti na dihydropyridin mezi alternativně sestříhanými izoformami.[12][13]

Negativní zpětná vazba

Ca.proti1.3 kanály jsou regulovány negativní zpětná vazba dosáhnout Ca2+ homeostáza. Ionty vápníku jsou kritické druhý posel, vnitřní až intracelulární signální transdukce. Hladiny extracelulárního vápníku jsou přibližně 12 000krát vyšší než intracelulární hladiny. Během procesů závislých na vápníku intracelulární hladina vápníku stoupá až stokrát. Je životně důležité regulovat tento gradient vápníku, v neposlední řadě proto, že vysoké hladiny vápníku jsou pro buňku toxické a mohou vyvolat apoptóza.

Ca.2+-vázaný klimodulin (CaM) interaguje s Caproti1.3 k vyvolání inaktivace závislé na vápníku (CDI). Nedávno se ukázalo, že Úpravy RNA Ca.proti1.3 přepisy jsou pro CDI zásadní.[14] Navzdory očekávání editace RNA neoslabuje pouze vazbu CaM, ale oslabuje předběžnou vazbu Ca2+- zdarma kalmodulin (apoCaM) na kanály. Výsledkem je, že CDI je neustále laditelný změnami úrovní CaM.

Klinický význam

Sluch

Ca.proti1.3 kanály jsou široce exprimovány u lidí.[15] Je pozoruhodné, že jejich exprese převládá ve vnitřních vlasových buňkách kochley (IHC). Ca.proti1.3 bylo prokázáno prostřednictvím svorka experimenty jsou nezbytné pro normální vývoj IHC a synaptický přenos.[16] Proto Caproti1.3 jsou vyžadovány pro správný sluch.[17]

Chromafinové buňky

Ca.proti1.3 jsou hustě vyjádřeny v chromafinové buňky. Nízkonapěťová aktivace a pomalá inaktivace těchto kanálů je činí ideálními pro řízení excitability v těchto buňkách. Katecholamin sekrece z chromafinových buněk je obzvláště citlivá na proudy typu L spojené s Caproti1.3. Katecholaminy mají mnoho systémových účinků na více orgánů. Kromě toho jsou kanály typu L odpovědné za exocytózu v těchto buňkách.[18]

Neurodegenerace

Parkinsonova choroba je druhý nejčastější neurodegenerativní onemocnění, při kterém smrt buněk produkujících dopamin v substantia nigra z střední mozek vede ke zhoršené motorické funkci, kterou nejlépe charakterizuje třes. Nedávné důkazy naznačují, že Ca typu Lproti1,3 Ca2+ kanály přispívají ke smrti dopaminergních neuronů u pacientů s Parkinsonovou chorobou.[8] Bazální aktivita těchto neuronů závisí také na Ca typu L.2+ kanály, jako je Caproti1.3. Kontinuální aktivita kardiostimulátoru vede k trvalým přechodům intracelulárních dendritických a somatických vápníku, což zřejmě způsobuje dopaminergní substantia nigra zranitelné neurony stresory které přispívají k jejich smrti. Proto inhibice kanálů typu L, zejména Caproti1.3 u některých zvířecích modelů chrání proti patogenezi Parkinsonovy choroby.[8][19] Klinická studie fáze III (STEADY-PD III ) testování této hypotézy u pacientů s časnými Parkinsonovými chorobami neprokázalo účinnost při zpomalení progrese Parkinsonovy choroby.[20]

Inhibice Caproti1,3 lze dosáhnout použitím blokátorů kalciových kanálů, jako je např dihydropyridiny (DHP). Tyto léky se používají již desetiletí k léčbě arteriální hypertenze a anginy pectoris. To je způsobeno jejich silnými vazorelaxačními vlastnostmi, které jsou zprostředkovány inhibicí Caproti1,2 vápníkové kanály typu L v hladkém svalstvu tepen.[15] Proto se při použití DHP k inhibici Ca považují hypotenzní reakce (a edém dolních končetin) za vedlejší účinky omezující dávkuproti1,3 kanálu v mozku.[21] Tváří v tvář tomuto problému byly učiněny pokusy objevit selektivní Caproti1,3 kanálové blokátory. O jednom kandidátovi se tvrdí, že je silným a vysoce selektivním inhibitorem Caproti1.3. Tato sloučenina, 1- (3-chlorfenethyl) -3-cyklopentylpyrimidin-2,4,6- (1H,3H,5H) -trione byl proto předložen jako kandidát na budoucí léčbu Parkinsonovy choroby.[22] Jeho selektivitu a účinnost však nebylo možné potvrdit ve dvou nezávislých studiích od dvou dalších skupin.[23] Jeden z nich dokonce hlásil hradlové změny vyvolané tímto lékem., Které naznačují spíše aktivaci kanálu než blokování.[24]

Rakovina prostaty

Nedávné důkazy z imunobarvení to ukazují experimenty CACNA1D je vysoce exprimován v rakovině prostaty ve srovnání s benigními tkáněmi prostaty. Blokování kanálů typu L nebo srazení genové exprese z CACNA1D významně potlačil buněčný růst v buňkách rakoviny prostaty.[25] Je důležité si uvědomit, že tato asociace nepředstavuje příčinnou souvislost mezi vysokými hladinami proteinu α1D a rakovinou prostaty. Je zapotřebí dalšího vyšetřování, aby se prozkoumala role CACNA1D nadměrná exprese genu v růstu buněk rakoviny prostaty.

Aldosteronismus

De novo somatické mutace v konzervovaných oblastech v aktivační bráně kanálu jeho α1-podjednotky tvořící póry (CACNA1D) způsobit nadměrnou produkci aldosteronu v adenomy produkující aldosteron (APA), jehož výsledkem je primární aldosteronismus, který způsobuje odolnost vůči léčbě arteriální hypertenze. Tyto mutace umožňují zvýšení Ca2+ příliv přes Cav1.3, což zase spouští Ca2+ - závislý aldosteron Výroba.[26][27] Počet ověřených mutací APA neustále roste.[28] Ve vzácných případech byly mutace APA také nalezeny jako zárodečné mutace u jedinců s neurodevelopmentální poruchy různé závažnosti, včetně autistické spektrum porucha.[26][28][29]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000157388 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000015968 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: CACNA1D vápníkový kanál, závislý na napětí, typ L, alfa 1D podjednotka“.
  6. ^ Brown BL, Walker SW, Tomlinson S (srpen 1985). "Calcium kalmodulin a sekrece hormonů". Klinická endokrinologie. 23 (2): 201–18. doi:10.1111 / j.1365-2265.1985.tb00216.x. PMID  2996810. S2CID  45017291.
  7. ^ Lieb A, Scharinger A, Sartori S, Sinnegger-Brauns MJ, Striessnig J (2012). „Strukturní determinanty hradlování vápníkového kanálu typu CaV1.3 typu L“. Kanály. 6 (3): 197–205. doi:10,4161 / kan.21002. PMC  3431584. PMID  22760075.
  8. ^ A b C Chan CS, Guzman JN, Ilijic E, Mercer JN, Rick C, Tkatch T, Meredith GE, Surmeier DJ (Červen 2007). "'Omlazení „chrání neurony u myších modelů Parkinsonovy choroby“. Příroda. 447 (7148): 1081–6. Bibcode:2007 Natur.447.1081C. doi:10.1038 / nature05865. PMID  17558391. S2CID  4429534.
  9. ^ Liao P, Yu D, Lu S, Tang Z, Liang MC, Zeng S, Lin W, Soong TW (listopad 2004). „Selektivní hladký sval alternativně sestříhaný exon generuje funkční variaci v kalciových kanálech Cav1.2“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (48): 50329–35. doi:10,1074 / jbc.m409436200. PMID  15381693.
  10. ^ Singh A, Gebhart M, Fritsch R, Sinnegger-Brauns MJ, Poggiani C, Hoda JC, Engel J, Romanin C, Striessnig J, Koschak A (červenec 2008). „Modulace napěťově a Ca2 + závislého hradlování vápníkových kanálů typu CaV1.3 L alternativním sestřihem regulační domény C-terminálu“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (30): 20733–44. doi:10,1074 / jbc.M802254200. PMC  2475692. PMID  18482979.
  11. ^ Tan BZ, Jiang F, Tan MY, Yu D, Huang H, Shen Y, Soong TW (prosinec 2011). "Funkční charakterizace alternativního sestřihu na C konci kanálů CaV1.3 typu L". The Journal of Biological Chemistry. 286 (49): 42725–35. doi:10.1074 / jbc.M111.265207. PMC  3234967. PMID  21998309.
  12. ^ Huang H, Yu D, Soong TW (říjen 2013). „C-terminální alternativní sestřih kanálů CaV1.3 výrazně moduluje jejich citlivost na dihydropyridin“. Molekulární farmakologie. 84 (4): 643–53. doi:10,1124 / mol 1113,087155. PMID  23924992. S2CID  22439331.
  13. ^ Ortner NJ, Bock G, Dougalis A, Kharitonova M, Duda J, Hess S, Tuluc P, Pomberger T, Stefanova N, Pitterl F, Ciossek T, Oberacher H, Draheim HJ, Kloppenburg P, Liss B, Striessnig J (červenec 2017 ). „2+ kanálů během aktivity Substantia Nigra Dopamin jako neuron: důsledky pro neuroprotekci u Parkinsonovy nemoci“. The Journal of Neuroscience. 37 (28): 6761–6777. doi:10.1523 / JNEUROSCI.2946-16.2017. PMC  6596555. PMID  28592699.
  14. ^ Bazzazi H, Ben Johny M, Adams PJ, Soong TW, Yue DT (říjen 2013). "Kontinuálně laditelná regulace Ca (2+) kanálů CaV1.3 upravených RNA". Zprávy buněk. 5 (2): 367–77. doi:10.1016 / j.celrep.2013.09.006. PMC  4349392. PMID  24120865.
  15. ^ A b Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (říjen 2015). „Fyziologie, patologie a farmakologie napěťově řízených vápníkových kanálů a jejich budoucí terapeutický potenciál“. Farmakologické recenze. 67 (4): 821–70. doi:10.1124 / pr.114.009654. PMC  4630564. PMID  26362469.
  16. ^ Brandt A, Striessnig J, Moser T (listopad 2003). „CaV1.3 kanály jsou nezbytné pro vývoj a presynaptickou aktivitu kochleárních vnitřních vlasových buněk“. The Journal of Neuroscience. 23 (34): 10832–40. doi:10.1523 / JNEUROSCI.23-34-10832.2003. PMC  6740966. PMID  14645476.
  17. ^ Platzer J, Engel J, Schrott-Fischer A, Stephan K, Bova S, Chen H, Zheng H, Striessnig J (červenec 2000). "Vrozená hluchota a dysfunkce sinoatriálních uzlin u myší postrádajících Ca2 + kanály třídy D L". Buňka. 102 (1): 89–97. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 00013-1. PMID  10929716. S2CID  17923472.
  18. ^ Vandael DH, Mahapatra S, Calorio C, Marcantoni A, Carbone E (červenec 2013). „Cav1.3 a Cav1.2 kanály adrenálních chromafinových buněk: objevující se názory na fosforylaci zprostředkovanou cAMP / cGMP a roli při kardiostimulaci“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1828 (7): 1608–18. doi:10.1016 / j.bbamem.2012.11.013. PMID  23159773.
  19. ^ Liss B, Striessnig J (leden 2019). „Potenciál vápníkových kanálů typu L jako drogového cíle pro neuroprotektivní terapii u Parkinsonovy choroby“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 59 (1): 263–289. doi:10.1146 / annurev-pharmtox-010818-021214. PMID  30625283.
  20. ^ Hoffman, Matt. „Isradipin ve studii fáze 3 nedokáže zpomalit progresi časné Parkinsonovy nemoci“. Neurologie Žít. Citováno 2019-11-25.
  21. ^ Parkinson Study Group (listopad 2013). „Fáze II, studie bezpečnosti, snášenlivosti a výběru dávky isradipinu jako potenciální intervence modifikující onemocnění u časné Parkinsonovy choroby (STEADY-PD)“. Poruchy pohybu. 28 (13): 1823–31. doi:10,1002 / mds.25639. PMID  24123224. S2CID  9594193.
  22. ^ Kang S, Cooper G, Dunne SF, Dusel B, Luan CH, Surmeier DJ, Silverman RB (2012). „CaV1.3-selektivní antagonisté vápníkového kanálu typu L jako potenciální nová terapeutika pro Parkinsonovu chorobu“. Příroda komunikace. 3: 1146. doi:10.1038 / ncomms2149. PMID  23093183.
  23. ^ Huang H, Ng CY, Yu D, Zhai J, Lam Y, Soong TW (červenec 2014). „Mírná selektivní inhibice CaV1.342 sloučeninou 8 je závislá na β-podjednotce“. Příroda komunikace. 5: 4481. doi:10.1038 / ncomms5481. PMC  4124865. PMID  25057870.Ortner NJ, Bock G, Vandael DH, Mauersberger R, Draheim HJ, Gust R, Carbone E, Tuluc P, Striessnig J (červen 2014). „Pyrimidin-2,4,6-triony jsou novou třídou napěťově řízených aktivátorů kanálu Ca2 + typu L“. Příroda komunikace. 5: 3897. doi:10.1038 / ncomms4897. PMC  4083433. PMID  24941892.
  24. ^ Ortner NJ, Bock G, Vandael DH, Mauersberger R, Draheim HJ, Gust R, Carbone E, Tuluc P, Striessnig J (červen 2014). „Pyrimidin-2,4,6-triony jsou novou třídou napěťově řízených aktivátorů kanálu Ca2 + typu L“. Příroda komunikace. 5: 3897. doi:10.1038 / ncomms4897. PMC  4083433. PMID  24941892.
  25. ^ Chen R, Zeng X, Zhang R, Huang J, Kuang X, Yang J, Liu J, Tawfik O, Thrasher JB, Li B (červenec 2014). „Kan1.3 kanál α1D protein je nadměrně exprimován a moduluje transaktivaci androgenových receptorů u rakoviny prostaty“. Urologická onkologie. 32 (5): 524–36. doi:10.1016 / j.urolonc.2013.05.011. PMID  24054868.
  26. ^ A b Scholl UI, Goh G, Stölting G, de Oliveira RC, Choi M, Overton JD, Fonseca AL, Korah R, Starker LF, Kunstman JW, Prasad ML, Hartung EA, Mauras N, Benson MR, Brady T, Shapiro JR, Loring E, Nelson-Williams C, Libutti SK, Mane S, Hellman P, Westin G, Åkerström G, Björklund P, Carling T, Fahlke C, Hidalgo P, Lifton RP (září 2013). „Somatické a zárodečné mutace vápníkového kanálu CACNA1D v adenomech produkujících aldosteron a primárním aldosteronismu“. Genetika přírody. 45 (9): 1050–4. doi:10,1038 / ng.2695. PMC  3876926. PMID  23913001.
  27. ^ Azizan EA, Poulsen H, Tuluc P, Zhou J, Clausen MV, Lieb A, Maniero C, Garg S, Bochukova EG, Zhao W, Shaikh LH, Brighton CA, Teo AE, Davenport AP, Dekkers T, vrcholy B, Küsters B , Ceral J, Yeo GS, Neogi SG, McFarlane I, Rosenfeld N, Marass F, Hadfield J, Margas W, Chaggar K, Solar M, Deinum J, Dolphin AC, Farooqi IS, Striessnig J, Nissen P, Brown MJ (září 2013). „Somatické mutace v ATP1A1 a CACNA1D jsou základem společného podtypu hypertenze nadledvin“. Genetika přírody. 45 (9): 1055–60. doi:10,1038 / ng.2716. PMID  23913004. S2CID  205347424.
  28. ^ A b Pinggera A, Striessnig J (říjen 2016). „Dysfunkce kanálu 2+ u poruch CNS“. The Journal of Physiology. 594 (20): 5839–5849. doi:10.1113 / JP270672. PMC  4823145. PMID  26842699.
  29. ^ Pinggera A, Negro G, Tuluc P, Brown MJ, Lieb A, Striessnig J (leden 2018). „2+ kanály“. Kanály. 12 (1): 388–402. doi:10.1080/19336950.2018.1546518. PMC  6287693. PMID  30465465.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.