VDAC2 - VDAC2

VDAC2
Identifikátory
AliasyVDAC2, POR, aniontový kanál závislý na napětí 2
Externí IDOMIM: 193245 MGI: 106915 HomoloGene: 37765 Genové karty: VDAC2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 10 (lidský)
Chr.Chromozom 10 (lidský)[1]
Chromozom 10 (lidský)
Genomické umístění pro VDAC2
Genomické umístění pro VDAC2
Kapela10q22.2Start75,210,154 bp[1]
Konec75,231,448 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7417

22334

Ensembl

ENSG00000165637

ENSMUSG00000021771

UniProt

P45880
Q5JSD1

Q60930

RefSeq (mRNA)

NM_011695

RefSeq (protein)

NP_035825

Místo (UCSC)Chr 10: 75,21 - 75,23 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Napěťově závislý aniontově selektivní kanálový protein 2 je protein že u lidí je kódován VDAC2 gen na chromozomu 10.[4][5] Tento protein je aniontový kanál závislý na napětí a sdílí vysokou strukturní homologii s ostatními izoformami VDAC.[6][7][8] VDAC se obecně podílejí na regulaci buněk metabolismus, mitochondriální apoptóza a spermatogeneze.[9][10][11][12] Kromě toho se VDAC2 účastní srdečních kontrakcí a plicního oběhu, což jej implikuje do kardiopulmonálních onemocnění.[9][10] VDAC2 také zprostředkovává imunitní reakci na infekční onemocnění burzy (IBD).[10]

Struktura

Tři izoformy VDAC u člověka jsou vysoce konzervované, zejména s ohledem na jejich 3D strukturu. VDAC tvoří širokou strukturu β-barelu, uvnitř které je N-terminál, aby částečně uzavřel póry. Sekvence izoformy VDAC2 obsahuje velké množství cysteinů, které umožňují tvorbu disulfidových můstků a v konečném důsledku ovlivňují flexibilitu p-barelu. VDAC také obsahují mitochondriální směrovací sekvenci pro translokaci proteinu do vnější mitochondriální membrány.[13] Zejména má VDAC2 N-terminál delší o 11 zbytků ve srovnání s dalšími dvěma izoformami.[8]

Funkce

VDAC2 patří do rodiny mitochondriálních porinů a očekává se, že bude mít podobné biologické funkce jako ostatní izoformy VDAC. VDAC se obecně podílejí na metabolismu buněčné energie transportem ATP a dalších malých iontů a metabolitů přes vnější mitochondriální membrána.[9][10] V savčích kardiomyocytech podporuje VDAC2 mitochondriální transport iontů vápníku za účelem podpory srdečních kontrakcí.[9]

VDAC jsou navíc součástí mitochondriální propustnost přechodový pór (MPTP), a tak usnadňují uvolňování cytochromu C, což vede k apoptóze.[9][14] Bylo také pozorováno, že VDAC interagují s pro- nebo antiapoptotickými proteiny, jako jsou proteiny a kinázy rodiny Bcl-2, a tak mohou přispívat k apoptóze nezávisle na MPTP.[10][12][14] Zejména VDAC2 prokázal ochranný účinek na buňky podstupující mitochondriální apoptózu a může dokonce poskytovat ochranu během stárnutí.[15][16]

Kromě toho byly VDAcs spojeny se spermatogenezí, zráním spermií, motilitou a oplodněním.[12] Ačkoli jsou všechny izoformy VDAC všudypřítomně exprimovány, VDAC2 se hlavně vyskytuje ve vnějším hustém vláknu spermií (ODF), kde se předpokládá, že podporuje správné sestavení a udržování bičíků spermií.[17][18] Lokalizuje se také na akrosomální membránu spermií, kde údajně zprostředkovává transmembránový transport vápenatých iontů.[19]

Klinický význam

Protein VDAC2 patří do skupiny mitochondriálních membránových kanálů zapojených do translokace adenin nukleotidy skrz vnější membránu. Tyto kanály mohou také fungovat jako mitochondriální vazebné místo pro hexokináza a glycerolkináza. VDAC je důležitou složkou apoptotické signalizace a oxidační stres, zejména jako součást mitochondriální cesty smrti a signalizace apoptózy srdečních myocytů.[20] Programovaná buněčná smrt je odlišná genetická a biochemická cesta nezbytná pro metazoany. Pro úspěšný embryonální vývoj a udržení homeostázy normální tkáně je nutná intaktní cesta smrti. Apoptóza se ukázala být pevně propletená s dalšími základními buněčnými cestami. Identifikace kritických kontrolních bodů v dráze buněčné smrti přinesla základní poznatky o základní biologii a poskytla racionální cíle pro nová terapeutika normální embryologické procesy nebo během buněčného poranění (jako je ischemicko-reperfuzní poškození během infarkty a tahy ) nebo během vývoje a procesů v rakovina apoptotická buňka prochází strukturálními změnami, včetně smršťování buněk, praskání plazmatické membrány, jaderné kondenzace a fragmentace DNA a jádro. Poté následuje fragmentace do apoptotických těl, která jsou rychle odstraněna fagocyty, čímž se zabrání zánětlivé Odezva.[21] Jedná se o způsob buněčné smrti definovaný charakteristickými morfologickými, biochemickými a molekulárními změnami. Poprvé byla popsána jako „smršťovací nekróza“ a poté byl tento termín nahrazen apoptózou, aby se zdůraznila její role v protikladu mitóza v kinetice tkáně. V pozdějších stádiích apoptózy se celá buňka fragmentuje a vytváří řadu apoptotických těl vázaných na plazmatickou membránu, které obsahují jaderný a nebo cytoplazmatický elementy. Ultrastrukturální vzhled nekróza je zcela odlišná, přičemž hlavními rysy jsou mitochondriální otok, rozpad plazmatické membrány a buněčný rozpad. Apoptóza se vyskytuje u mnoha fyziologický a patologické procesy. Hraje důležitou roli během embryonální vývoj jako programovaná buněčná smrt a doprovází celou řadu normálních involučních procesů, ve kterých slouží jako mechanismus k odstranění „nežádoucích“ buněk.

Protein VDAC2 se podílí na kardioprotekci proti ischemicko-reperfuznímu poškození, například během ischemická stabilizace srdce.[22] Ačkoli velký výbuch reaktivní formy kyslíku Je známo, že (ROS) vede k poškození buněk, mírné uvolňování ROS z mitochondrií, ke kterému dochází během krátkých epizod ischémie, může hrát významnou spouštěcí roli v signálních transdukčních drahách ischemické kondicionace, což vede ke snížení poškození buněk. Bylo dokonce pozorováno, že během tohoto uvolňování reaktivních forem kyslíku hraje VDAC2 důležitou roli v transdukci dráhy mitochondriální buněčné smrti, čímž reguluje apoptotickou signalizaci a buněčnou smrt.

Protein VDAC2 byl spojen s přetrvávající plicní hypertenzí novorozence (PPHN), která způsobuje velkou většinu novorozenecké morbidity a mortality, a to díky své roli hlavního regulátoru syntézy oxidu dusnatého (eNOS) závislého na endotelu v plicním endotelu. Systém eNOS byl přičítán regulaci aktivity NOS v reakci na fyziologické podněty, což je nezbytné pro udržení produkce NO pro správný krevní oběh v plicích. Výsledkem je, že VDAC2 se významně podílí na plicní cirkulaci a může se stát terapeutickým cílem pro léčbu onemocnění, jako je plicní hypertenze,[10]

VDAC2 může také sloužit imunitní funkci, protože se předpokládá, že detekuje a indukuje apoptózu v buňkách infikovaných virem IBD. IBD, ekvivalent HIV u ptáků, může narušit jejich imunitní systém a dokonce způsobit smrtelné poškození lymfatického orgánu. Studie tohoto procesu naznačují, že VDAC2 interaguje s virovým proteinem V5 za účelem zprostředkování buněčné smrti.[12]

Interakce

VDAC2 bylo prokázáno komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000165637 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Blachly-Dyson E, Baldini A, Litt M, McCabe ER, Forte M (březen 1994). „Lidské geny kódující napěťově závislý aniontový kanál (VDAC) vnější mitochondriální membrány: mapování a identifikace dvou nových izoforem“. Genomika. 20 (1): 62–7. doi:10.1006 / geno.1994.1127. PMID  7517385.
  5. ^ Messina A, Oliva M, Rosato C, Huizing M, Ruitenbeek W, van den Heuvel LP, Forte M, Rocchi M, De Pinto V (únor 1999). "Mapování lidských napěťově závislých aniontových kanálů izoforem 1 a 2 přehodnoceno". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 255 (3): 707–10. doi:10.1006 / bbrc.1998.0136. PMID  10049775.
  6. ^ Mao M, Fu G, Wu JS, Zhang QH, Zhou J, Kan LX, Huang QH, He KL, Gu BW, Han ZG, Shen Y, Gu J, Yu YP, Xu SH, Wang YX, Chen SJ, Chen Z (Červenec 1998). "Identifikace genů exprimovaných v lidských CD34 (+) hematopoetických kmenových / progenitorových buňkách pomocí exprimovaných sekvenčních značek a účinného klonování cDNA v plné délce". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (14): 8175–80. doi:10.1073 / pnas.95.14.8175. PMC  20949. PMID  9653160.
  7. ^ Rahmani Z, Maunoury C, Siddiqui A (1998). „Izolace nového lidského napěťově závislého genu aniontového kanálu“. European Journal of Human Genetics. 6 (4): 337–40. doi:10.1038 / sj.ejhg.5200198. PMID  9781040.
  8. ^ A b Amodeo GF, Scorciapino MA, Messina A, De Pinto V, Ceccarelli M (2014). „Distribuce nabitých reziduí moduluje selektivitu otevřeného stavu lidských izoforem napěťově závislého aniontově selektivního kanálu“. PLOS ONE. 9 (8): e103879. doi:10.1371 / journal.pone.0103879. PMC  4146382. PMID  25084457.
  9. ^ A b C d E Subedi KP, Kim JC, Kang M, Son MJ, Kim YS, Woo SH (únor 2011). „Aniontový kanál 2 závislý na napětí moduluje klidové jiskry Ca² +, ale ne signalizaci Ca² + indukovanou akčním potenciálem v srdečních myocytech“. Buněčný vápník. 49 (2): 136–43. doi:10.1016 / j.ceca.2010.12.004. PMID  21241999.
  10. ^ A b C d E F G Alvira CM, Umesh A, Husted C, Ying L, Hou Y, Lyu SC, Nowak J, Cornfield DN (listopad 2012). „Interakce aniontového kanálu-2 závislá na napětí s syntázou oxidu dusnatého zvyšuje produkci oxidu dusnatého v endoteliálních buňkách plicní arterie“. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 47 (5): 669–78. doi:10.1165 / rcmb.2011-0436OC. PMC  3547107. PMID  22842492.
  11. ^ Cheng EH, Sheiko TV, Fisher JK, Craigen WJ, Korsmeyer SJ (červenec 2003). "VDAC2 inhibuje aktivaci BAK a mitochondriální apoptózu". Věda. 301 (5632): 513–7. doi:10.1126 / science.1083995. PMID  12881569. S2CID  37099525.
  12. ^ A b C d E Li Z, Wang Y, Xue Y, Li X, Cao H, Zheng SJ (únor 2012). „Kritická role pro napěťově závislý aniontový kanál 2 v apoptóze vyvolané virem infekční bursální choroby v hostitelských buňkách prostřednictvím interakce s VP5“. Journal of Virology. 86 (3): 1328–38. doi:10.1128 / JVI.06104-11. PMC  3264341. PMID  22114330.
  13. ^ De Pinto V, Messina A, Lane DJ, Lawen A (květen 2010). "Napěťově závislý aniontový selektivní kanál (VDAC) v plazmatické membráně". FEBS Dopisy. 584 (9): 1793–9. doi:10.1016 / j.febslet.2010.02.049. PMID  20184885. S2CID  3391282.
  14. ^ A b Lee MJ, Kim JY, Suk K, Park JH (květen 2004). "Identifikace hypoxií indukovatelného faktoru 1 alfa-reagujícího genu HGTD-P jako mediátoru v mitochondriální apoptotické dráze". Molekulární a buněčná biologie. 24 (9): 3918–27. doi:10.1128 / mcb.24.9.3918-3927.2004. PMC  387743. PMID  15082785.
  15. ^ A b De Pinto V, Guarino F, Guarnera A, Messina A, Reina S, Tomasello FM, Palermo V, Mazzoni C (2010). "Charakterizace lidských izoforem VDAC: zvláštní funkce pro VDAC3?". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1797 (6–7): 1268–75. doi:10.1016 / j.bbabio.2010.01.031. PMID  20138821.
  16. ^ Reina S, Palermo V, Guarnera A, Guarino F, Messina A, Mazzoni C, De Pinto V (červenec 2010). „Výměna N-konce VDAC1 s VDAC3 obnovuje plnou aktivitu kanálu a dodává buňce funkce proti stárnutí“. FEBS Dopisy. 584 (13): 2837–44. doi:10.1016 / j.febslet.2010.04.066. PMID  20434446. S2CID  22130291.
  17. ^ Majumder S, Slabodnick M, Pike A, Marquardt J, Fisk HA (říjen 2012). „VDAC3 reguluje shromáždění centriolů zaměřením Mps1 na centrosomy“. Buněčný cyklus. 11 (19): 3666–78. doi:10,4161 / cc.21927. PMC  3478317. PMID  22935710.
  18. ^ Majumder S, Fisk HA (březen 2013). „VDAC3 a Mps1 negativně regulují ciliogenezi“. Buněčný cyklus. 12 (5): 849–58. doi:10,4161 / cc.23824. PMC  3610733. PMID  23388454.
  19. ^ Liu B, Wang P, Wang Z, Zhang W (9. února 2011). „Použití protilátky proti VDAC2 pro kombinované hodnocení integrity akrozomu lidské spermie a akrozomové reakce indukované ionoforem A23187“. PLOS ONE. 6 (2): e16985. doi:10.1371 / journal.pone.0016985. PMC  3036732. PMID  21347391.
  20. ^ Danial NN, Korsmeyer SJ (leden 2004). "Smrt buňky: kritické kontrolní body". Buňka. 116 (2): 205–19. doi:10.1016 / S0092-8674 (04) 00046-7. PMID  14744432. S2CID  10764012.
  21. ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (srpen 1972). „Apoptóza: základní biologický jev s rozsáhlými důsledky v kinetice tkání“. British Journal of Cancer. 26 (4): 239–57. doi:10.1038 / bjc.1972.33. PMC  2008650. PMID  4561027.
  22. ^ Liem DA, Honda HM, Zhang J, Woo D, Ping P (prosinec 2007). "Minulý a současný průběh kardioprotekce proti ischemicko-reperfuznímu poškození". Journal of Applied Physiology. 103 (6): 2129–36. doi:10.1152 / japplphysiol.00383.2007. PMID  17673563.
  23. ^ Sun Y, Vashisht AA, Tchieu J, Wohlschlegel JA, Dreier L (listopad 2012). „Napěťově závislé aniontové kanály (VDAC) získávají Parkina do defektních mitochondrií, aby podporovaly mitochondriální autofagii“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (48): 40652–60. doi:10.1074 / jbc.M112.419721. PMC  3504778. PMID  23060438.

Další čtení

externí odkazy