Nav1.9 - Nav1.9

SCN11A
Identifikátory
AliasySCN11A, FEPS3, HSAN7, NAV1.9, NaN, PN5, SCN12A, SNS-2, sodíková napěťově řízená kanálová alfa podjednotka 11
Externí IDOMIM: 604385 MGI: 1345149 HomoloGene: 8041 Genové karty: SCN11A
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomické umístění pro SCN11A
Genomické umístění pro SCN11A
Kapela3p22.2Start38,845,767 bp[1]
Konec39,051,941 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

11280

24046

Ensembl

ENSG00000168356

ENSMUSG00000034115

UniProt

Q9UI33

Q9R053

RefSeq (mRNA)

NM_001287223
NM_014139
NM_001349253

NM_011887

RefSeq (protein)

NP_054858
NP_001336182

NP_036017

Místo (UCSC)Chr 3: 38,85 - 39,05 MbChr 9: 119,75 - 119,83 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Sodíkový kanál, napěťově řízený, typ XI, alfa podjednotka také známý jako SCN11A nebo Naproti1.9 je napěťově řízené sodíkový iontový kanál protein, který je kódován SCN11A gen na chromozom 3 u lidí.[5][6] Jako Naproti1.7 a Naproti1.8, Naproti1.9 hraje roli při vnímání bolesti. Tento kanál je z velké části vyjádřen v malém průměru nociceptory z hřbetní kořenový ganglion a trigeminální ganglion neurony,[5][7] ale nachází se také v podstatě myenterické neurony.[8]

Funkce

Napěťově řízené sodíkové kanály jsou komplexy membránových proteinů, které hrají zásadní roli ve vzestupné fázi akční potenciál ve většině excitabilních buňkách. Alfa podjednotky, jako je SCN11A, zprostředkovávají napěťově závislé hradlování a vodivost, zatímco pomocné beta podjednotky regulují kinetické vlastnosti kanálu a usnadňují membránovou lokalizaci komplexu. Aberantní výrazové vzorce nebo mutace alfa podjednotek jsou základem řady poruch. Každá alfa podjednotka se skládá ze 4 domén spojených 3 intracelulárními smyčkami; každá doména se skládá ze 6 transmembránových segmentů a intra- a extracelulárních linkerů.[9] Čtvrtý transmembránový segment každé domény je oblast snímání napětí kanálu. Následující depolarizace článku se napěťově řízené sodíkové kanály deaktivují změnou konformace, ve které se 4. segmenty v každé doméně pohybují do oblasti pórů v reakci na vysoce pozitivní napětí vyjádřené na vrcholu akční potenciál. To účinně blokuje Na+ pórů a brání dalšímu přílivu Na+, a proto brání další depolarizaci. Podobně, když článek dosáhne svého minimálního (nejvíce záporného) napětí během hyperpolarizace, 4. segmenty reagují pohybem ven, čímž znovu otevírají póry a umožňují Na+ proudit do cely.[10]

NaprotiJe známo, že 1.9 hraje roli v nocicepce, který byl spojen s vnímáním zánětlivých, neuropatický,[7] a bolesti spojené s nachlazením.[11] Dělá to především díky své schopnosti snížit prahový potenciál neuronu, což umožňuje zvýšení akční potenciál střelba, která vede k hyperexcitabilitě neuronu a zvýšenému vnímání bolesti. Kvůli této roli při změně prahového potenciálu Naproti1.9 je považován za prahový kanál.[12][13] Ačkoli většina sodíkových kanálů je blokována tetrodotoxin, Naproti1.9 je rezistentní na tetrodotoxiny kvůli přítomnosti serinu na extracelulárním linkeru, který hraje roli v selektivitě pórů pro Na+.[7] Tato vlastnost se nachází v podobných kanálech, jmenovitě Naproti1.8,[10] a byla spojována s pomalejší kinetikou kanálu než sodíkové kanály citlivé na tetrodotoxin.[14] V Naproti1.9, to je většinou spojeno s pomalejší rychlostí, při které dochází k deaktivaci kanálu.[7]

Zvířecí modely bolesti

Oba Naproti1.8 a NaprotiBylo prokázáno, že 1.9 hraje roli v rakovina kostí asociované bolesti pomocí krysího modelu rakoviny kostí. The hřbetní kořenový ganglion u bederních 4-5 potkanů ​​s rakovinou kostí bylo prokázáno, že mají up-regulace z Naproti1.8 a Naproti1.9 mRNA exprese a také zvýšení celkového počtu těchto alfa podjednotek. Tyto výsledky tomu nasvědčují tetrodotoxin -odolné napěťově řízené sodíkové kanály se podílejí na vývoji a udržování bolesti při rakovině kostí.[15]

Role Naproti1,9 u chronické zánětlivé bolesti kloubů byla prokázána na krysích modelech chronické zánětlivé bolesti kolena. Vyjádření Naproti1,9 v aferentní neurony z hřbetní kořenový ganglion Bylo zjištěno, že byla zvýšena až čtyři týdny po nástupu zánětlivé bolesti. Tyto výsledky ukázaly, že tato alfa podjednotka hraje určitou roli při udržování chronické zánětlivé bolesti.[16]

Klinický význam

Mutace zesílení funkce

V současné době existuje mnoho známých mutace zesílení funkce v člověku SCN11A gen, který je spojen s různými abnormalitami bolesti. Většina těchto mutací vede k výskytu epizodické bolesti, zejména v kloubech končetin. U některých z těchto mutantů příznaky bolesti začaly v raném dětství a s věkem se poněkud snižovaly,[17][18][19] ale někteří z mutantů byli bez příznaků až později v dospělosti.[20][21] Mnoho z těchto stavů je také doprovázeno gastrointestinálními poruchami, jako je zácpa a průjem.[17][20] Navíc je zapnuta jedna mutace zesílení funkce SCN11A bylo spojeno s vrozenou neschopností cítit bolest.[22]

Jako lékový cíl pro úlevu od bolesti

Role Naproti1,9 u zánětlivých a neuropatických bolestí z něj činí potenciální lékový cíl pro úlevu od bolesti. Předpokládá se, že lék, který cílí na Naproti1.9 by mohl být použit k účinnému snížení bolesti, aniž by se zabránilo mnoha vedlejším účinkům spojeným s jinými vysokými silami analgetika.[7] Aktuální mentol blokuje obojí Naproti1.8 a Naproti1,9 kanálů v hřbetní kořenový ganglion. Mentol inhibuje akční potenciály tlumením Na+ aktivita kanálu bez ovlivnění normální nervové aktivity v postižené oblasti.[23] Naproti1.9 byl také navržen jako cíl léčby oxaliplatina vyvolané vedlejší účinky bolesti spojené s chladem.[11]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000168356 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000034115 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Dib-Hajj S, Black JA, Cummins TR, Waxman SG (květen 2002). "NaN / Nav1.9: sodíkový kanál s jedinečnými vlastnostmi". Trendy v neurovědách. 25 (5): 253–9. doi:10.1016 / S0166-2236 (02) 02150-1. PMID  11972962. S2CID  31355847.
  6. ^ Dib-Hajj SD, Tyrrell L, Waxman SG (2002). „Struktura genu pro sodíkový kanál SCN11A: důkazy o modelu přeměny intron-exon a důsledky pro evoluci genu“. Molekulární neurobiologie. 26 (2–3): 235–50. doi:10,1385 / MN: 26: 2-3: 235. PMID  12428758. S2CID  25472814.
  7. ^ A b C d E Dib-Hajj SD, Black JA, Waxman SG (září 2015). „NaV1.9: sodíkový kanál spojený s lidskou bolestí“. Recenze přírody. Neurovědy. 16 (9): 511–9. doi:10.1038 / nrn3977. PMID  26243570. S2CID  21443820.
  8. ^ Rugiero F, Mistry M, Sage D, Black JA, Waxman SG, Crest M, Clerc N, Delmas P, Gola M (duben 2003). "Selektivní exprese perzistentního tetrodotoxin-rezistentního proudu Na + a podjednotky NaV1.9 v myenterických senzorických neuronech". The Journal of Neuroscience. 23 (7): 2715–25. doi:10.1523 / JNEUROSCI.23-07-02715.2003. PMID  12684457.
  9. ^ „Entrez Gene: Sodium channel, voltage-gated, type XI, alpha subunit“.
  10. ^ A b Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (prosinec 2005). „International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenklatura a strukturně-funkční vztahy napěťově řízených vápníkových kanálů“. Farmakologické recenze. 57 (4): 411–25. doi:10.1124 / pr.57.4.5. PMID  16382099. S2CID  10386627.
  11. ^ A b Lolignier S, Bonnet C, Gaudioso C, Noël J, Ruel J, Amsalem M, Ferrier J, Rodat-Despoix L, Bouvier V, Aissouni Y, Prival L, Chapuy E, Padilla F, Eschalier A, Delmas P, Busserolles J ( Května 2015). „Kanál Nav1.9 je klíčovým determinantem pocitu bolesti za studena a studené alodýnie“. Zprávy buněk. 11 (7): 1067–78. doi:10.1016 / j.celrep.2015.04.027. PMID  25959819.
  12. ^ Baker MD, Chandra SY, Ding Y, Waxman SG, Wood JN (duben 2003). „GTP indukovaný tetrodotoxin-rezistentní proud Na + reguluje excitabilitu u senzorických neuronů myší a krys malého průměru“. The Journal of Physiology. 548 (Pt 2): 373–82. doi:10.1111 / j.1469-7793.2003.00373.x. PMC  2342858. PMID  12651922.
  13. ^ Herzog RI, Cummins TR, Waxman SG (září 2001). „Trvalý TTX-rezistentní proud Na + ovlivňuje klidový potenciál a reakci na depolarizaci v simulovaných spinálních senzorických neuronech“. Journal of Neurophysiology. 86 (3): 1351–64. doi:10.1152 / jn.2001.86.3.1351. PMID  11535682.
  14. ^ Yoshida S (červen 1994). „Tetrodotoxin-rezistentní sodíkové kanály“. Buněčná a molekulární neurobiologie. 14 (3): 227–44. doi:10.1007 / bf02088322. PMID  7712513. S2CID  23386341.
  15. ^ Qiu F, Jiang Y, Zhang H, Liu Y, Mi W (březen 2012). „Zvýšená exprese sodíkových kanálů Nav1.8 a Nav1.9 rezistentních na tetrodotoxin v gangliích dorzálních kořenů u potkaního modelu bolesti při rakovině kostí“. Neurovědy Dopisy. 512 (2): 61–6. doi:10.1016 / j.neulet.2012.01.069. PMID  22342308. S2CID  23296316.
  16. ^ Strickland IT, Martindale JC, Woodhams PL, Reeve AJ, Chessell IP, McQueen DS (červenec 2008). „Změny v expresi NaV1.7, NaV1.8 a NaV1.9 ve odlišné populaci ganglií dorzálních kořenů, které inervují kolenní kloub krysy v modelu chronické zánětlivé bolesti kloubů“. European Journal of Pain. 12 (5): 564–72. doi:10.1016 / j.ejpain.2007.09.001. PMID  17950013. S2CID  24952010.
  17. ^ A b Han C, Yang Y, Te Morsche RH, Drenth JP, Politei JM, Waxman SG, Dib-Hajj SD (březen 2017). "Rodinná mutace Nav1.9 se ziskem funkce v bolestivé channelopatii". Časopis neurologie, neurochirurgie a psychiatrie. 88 (3): 233–240. doi:10.1136 / jnnp-2016-313804. PMID  27503742. S2CID  23143509.
  18. ^ Zhang XY, Wen J, Yang W, Wang C, Gao L, Zheng LH, Wang T, Ran K, Li Y, Li X, Xu M, Luo J, Feng S, Ma X, Ma H, Chai Z, Zhou Z , Yao J, Zhang X, Liu JY (listopad 2013). „Mutace zesílení funkce v SCN11A způsobují familiární epizodickou bolest“. American Journal of Human Genetics. 93 (5): 957–66. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.09.016. PMC  3824123. PMID  24207120.
  19. ^ Leipold E, Hanson-Kahn A, Frick M, Gong P, Bernstein JA, Voigt M, Katona I, Oliver Goral R, Altmüller J, Nürnberg P, Weis J, Hübner CA, Heinemann SH, Kurth I (prosinec 2015). „Bolest vyvolaná chladem u lidí způsobená hyperaktivním mutantem kanálu NaV1.9“. Příroda komunikace. 6: 10049. doi:10.1038 / ncomms10049. PMC  4686659. PMID  26645915.
  20. ^ A b Huang J, Han C, Estacion M, Vasylyev D, Hoeijmakers JG, Gerrits MM, Tyrrell L, Lauria G, Faber CG, Dib-Hajj SD, Merkies IS, Waxman SG (červen 2014). „Mutace zesílení funkce v sodíkovém kanálu Na (v) 1,9 u bolestivé neuropatie“. Mozek. 137 (Pt 6): 1627–1642. doi:10.1093 / brain / awu079. PMID  24776970.
  21. ^ Han C, Yang Y, de Greef BT, Hoeijmakers JG, Gerrits MM, Verhamme C, Qu J, Lauria G, Merkies IS, Faber CG, Dib-Hajj SD, Waxman SG (červen 2015). „Linker domény II S4-S5 v Nav1.9: Missense mutace zvyšuje aktivaci, zhoršuje rychlou inaktivaci a produkuje bolestivou neuropatii člověka“. Neuromolekulární medicína. 17 (2): 158–69. doi:10.1007 / s12017-015-8347-9. PMID  25791876. S2CID  2018253.
  22. ^ Leipold E, Liebmann L, Korenke GC, Heinrich T, Giesselmann S, Baets J, Ebbinghaus M, Goral RO, Stödberg T, Hennings JC, Bergmann M, Altmüller J, Thiele H, Wetzel A, Nürnberg P, Timmerman V, De Jonghe P, Blum R, Schaible HG, Weis J, Heinemann SH, Hübner CA, Kurth I (listopad 2013). „De novo mutace zesílení funkce v SCN11A způsobí ztrátu vnímání bolesti“. Genetika přírody. 45 (11): 1399–404. doi:10,1038 / ng.2767. PMID  24036948. S2CID  6166683.
  23. ^ Gaudioso C, Hao J, Martin-Eauclaire MF, Gabriac M, Delmas P (únor 2012). "Úleva od bolesti mentolu kumulativní inaktivací napěťově řízených sodíkových kanálů". Bolest. 153 (2): 473–84. doi:10.1016 / j.pain.2011.11.014. PMID  22172548. S2CID  3297690.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.