Aquaporin 4 - Aquaporin 4

Sekundární (A), terciární (B) a kvartérní (C) vyobrazení aquaporinového kanálu
AQP4
PDB 2d57 EBI.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyAQP4, aquaporin 4, HMIWC2, MIWC, WCH4
Externí IDOMIM: 600308 MGI: 107387 HomoloGene: 37507 Genové karty: AQP4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 18 (lidský)
Chr.Chromozom 18 (lidský)[1]
Chromozom 18 (lidský)
Genomic location for AQP4
Genomic location for AQP4
Kapela18q11.2Start26,852,043 bp[1]
Konec26,865,771 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

361

11829

Ensembl

ENSG00000171885

ENSMUSG00000024411

UniProt

P55087

P55088

RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)
Místo (UCSC)Chr 18: 26,85 - 26,87 MbChr 18: 15,39 - 15,41 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Aquaporin-4, také známý jako AQP4, je protein vodního kanálu kódovaný AQP4 gen u lidí.[5] AQP4 patří do aquaporin rodina integrální membránové proteiny které vedou vodu skrz buněčná membrána. Omezený počet aquaporinů se nachází v centrální nervový systém (CNS): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 a 11, ale exkluzivnější zastoupení AQP1, 4 a 9 se nacházejí v mozku a míchě.[6] AQP4 vykazuje největší zastoupení v EU mozeček a mícha šedá hmota.[7] V CNS je AQP4 nejrozšířenějším aquaporinovým kanálem, konkrétně umístěným na perimikrovesselu astrocyty procesy nohou, glia limitans a ependyma.[8] Kromě toho se tento kanál běžně vyskytuje a usnadňuje pohyb vody v blízkosti mozkomíšní mok a vaskulatura.[9]

Aquaporin-4 byl poprvé identifikován v roce 1986. Byl to první důkaz o existenci vodních transportních kanálů.[10] Metoda, která byla použita k odhalení existence transportních kanálů, byla prováděna prostřednictvím knockout experimentů. S touto technikou dokázali ukázat významnou roli AQP4 při poranění CNS a nerovnováze vody v mozku.[6] V roce 1994 byl kanál úspěšně klonován a původně byl pojmenován vodní kanál necitlivý na rtuť.[11]

Struktura

Struktura AQP4 se skládá ze šesti transmembránových domén a pěti spojovacích smyček pro vytvoření kanálu. Přes rentgenová krystalografie, bylo zjištěno, že „každý AQP4 monomer sestává ze šesti šroubovicových domén překlenujících membránu a dvou krátkých spirálových segmentů obklopujících úzký vodný pór. “[12] V nejužším místě měří vodný pór 2,8 angstromy, dostatečně velký pro průchod molekul vody jedním pilníkem. Zatímco každý monomer je individuálně schopen transportu vody, kvartérní struktura kanálu je a tetramer.[7] Sestavení monomerů AQP4 do tetramerů je podobné jako u jiných aquaporinových kanálů.[13] Kromě toho má AQP4 dvě odlišné strukturní izoformy umístěné v CNS: M1 a M23.[6] Oba tvoří homo- a hetero-tetramery, které jsou propustné pro vodu.[6] Izoformy M23 jsou větší čtvercová pole v endfootových membránách astrocytů ve srovnání s izoformami M1, které jsou menší a nestabilnější. Akvaporin-4 tetramery se hromadí, aby se transformovaly do ortogonálních polí částic (OAP) v buněčné plazmatické membráně.[12]

Tkáňová a buněčná distribuce

Aquaporin-4 je nejčastější aquaporin v mozku, míše a optickém nervu.[11] Je vysoce exprimován v lidském těle především na koncích nohou astrocyty.[12] Navíc může být AQP4 také lokalizován v epitelových buňkách mnoha orgánů v celém lidském těle, jako jsou ledviny, střeva, slinné žlázy, smyslové orgány a kosterní svaly.[10] V těchto specifických případech exprese epiteliálních buněk je AQP4 koncentrován uvnitř bazolaterální membránová vrstva těchto míst.[13]

AQP4 dále hraje roli v podpůrných buňkách senzorických orgánů, jako je sítnice, vnitřní ucho a čichový epitel.[12] V sítnici je AQP4 vysoce koncentrovaný tam, kde procesy Mullerovy buňky mít bazální lamina kolem krevních cév a vnitřní omezující membrány[10] a v menší míře ve vnitřní a vnější plexiformní vrstvě.[14]

AQP4 je také vyjádřen v astrocyty a je upregulovaný přímou urážkou centrální nervový systém.[15] Konkrétně v centrálním nervovém systému (CNS) se AQP4 nachází podél míchy a slouží jako hlavní vodní kanál.[6] Kanály AQP4 jsou vysoce koncentrované v hematoencefalická bariéra (BBB), stejně jako v jiných bariérách mozkomíšního moku.[16]

V ledvinách se AQP4 primárně nachází ve vnitřní dřeni a ve vnější dřeni a kůře nevykazuje téměř žádnou přítomnost.[17] Je to konstitutivně vyjádřeno v bazolaterální buněčná membrána jistiny sběrné potrubí buňky a poskytují cestu pro vodu, aby tyto buňky opustila.[18]

Funkce

Celkovou funkcí Aquaporin-4 je zajistit rychlý transport vody a udržovat homeostatickou rovnováhu v centrálním nervovém systému. Tento kanál může přepravovat vodu až do rychlosti 3E9 molekul za sekundu.[7] Je to primární protein vodního kanálu, který sladí homeostázu vody v CNS.[6] AQP4 může být zapojen do různých fyziologických procesů, jako je odstraňování odpadu (glymfatický systém ) a jemné doladění homeostázy draslíku.[16] Vody tekoucí do a z mozku nebo míchy pomáhá AQP4.[6] Zde kanály AQP4 pasivně reagují na osmotické přechody. Kromě toho hrají roli v transportu vody mozkem, migraci buněk, otoku mozku, metabolismu a homeostáze buněk.[19]

Ostatní systémy jsou rovněž regulovány AQP4. Ve vnitřním uchu je hlavní rolí zajistit osmotickou rovnováhu při podpoře buněk epitelu uvnitř varhany Corti recyklací K+.[10] Další specifickou rolí, kterou AQP4 hraje, je pomoci molekulám odorantu vázat se na cílové receptory a vazebné proteiny v čichovém epitelu.[10] Úkolem AQP-4 v sítnici je udržovat homeostázu.[10] Aquaporin-4 je nezbytný při formování paměti stejně jako synaptická plasticita.[16] Dalšími výkony, na kterých se aquaporin-4 podílí, jsou synaptická plasticita, migrace astrocytů, regulace objemu extracelulárního prostoru a homeostáza draslíku.[16]

Klinický význam

Stav známý jako neuromyelitis optica „NMO“ je vzácná demyelinizační zánětlivá porucha CNS, která primárně postihuje optické nervy a míchu jednotlivců.[20] Aquaporin-4 je převládajícím autoimunitním cílem u 2/3 neuromyelitis optica a vyšší hladiny autoprotilátek AQP4 jsou spojeny s výskytem optické neuritidy (ON). [21] Specifický AQP4 IgG autoprotilátka nebo NMO-IgG se váže na extracelulární povrch AQP4.[12] Tato vazba poskytuje prostor pro vývoj cílených terapeutik v NMO.[12] Možnosti léčby jsou imunosuprese, jako jsou kortikosteroidy a azathioprin imunosupresivní léky, imunomodulace a výměna plazmy.[12] U pacientů s NMO byla detekována nedávná sérová protilátka (anti-AQP4), která se v současné době používá k diagnostice tohoto stavu.[8]

Další klinicky významné důsledky AQP4 v lidském těle je role v regulaci mozkomíšní mok (CSF) v komory. V komorách mozku může být AQP4 použit při odstraňování přebytečného likvoru v podmínkách, jako je hydrocefalie.[19] Primární léčba u jedinců s hydrocefalií spočívá v zavedení mechanických zkratů do komor, které odvádějí přebytečnou tekutinu. S dalším výzkumem role AQP4 je možné upravit systém upregulace těchto kanálů v lidském těle, aby napomohl reabsorpci mozkomíšního moku, aniž by bylo nutné používat fyzicky invazivní léčbu.[19]

Výzkum

Na základě práce na zvířecích modelech může mít aquaporin-4 roli v několika dalších onemocněních včetně Alzheimerova choroba, Amyotrofní laterální skleróza, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza, a epilepsie, a zdá se, že hraje roli v patologické reakci na traumatické zranění mozku a mrtvice.[16]

U modelů hlodavců se zdá, že AQP4 hraje roli jak při vývoji, tak při řešení mozkový edém který nastane po poranění, jako je TBI nebo mrtvice, a kolem mozkových nádorů.[8][13] Ve srovnání s myší divokého typu vykazovaly myši s dvojitým knockoutem různé nemoci po poranění mozku.[16] Indikoval snížený intrakraniální tlak, smrt buněk, akumulaci vody, astrogliózu a objem lézí.[16] Exprese aquaporinu 4 závisí na stadiu onemocnění TBI.[16] V akutním stadiu TBI způsobuje nedostatek aquaporinu 4 snížení odstraňování přebytečné vody, zatímco v pozdější fázi má TBI za následek prevenci vážného poškození a otoku.[16]

U lidí trpících Alzheimerovou chorobou se amyloidové plaky někdy vyvíjejí v mozkových tepnách - stav se označuje jako cerebrální amyloidová angiopatie nebo CAA. Studie na zvířatech zjistily, že závažnost CAA se zvyšuje nebo snižuje v závislosti na expresi aquaporin-4. Při poklesu AQP4 se zvyšuje závažnost CAA a naopak; není známo, co způsobuje změny v úrovních exprese AQP4, ani zda je to součást chorobného procesu nebo snaha mozku přizpůsobit se.[16] Na zvířecích modelech amyotrofické laterální sklerózy je AQP4 nadměrně exprimován v mozkovém kmeni, kůře a šedé hmotě míchy, což vede k otokům astrocytů; důvod není pochopen.[16]

Vyřazené myši zobrazit poznávací problémy; dochází k narušení konsolidace paměti i narušení mezi získáváním paměti, prostorovým rozpoznáváním a pamětí místa, kde byl objekt po jeho přesunutí.[16]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000171885 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024411 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Jung JS, Bhat RV, Preston GM, Guggino WB, Baraban JM, Agre P (prosinec 1994). „Molekulární charakterizace cDNA aquaporinu z mozku: kandidát osmoreceptoru a regulátor vodní bilance“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (26): 13052–6. Bibcode:1994PNAS ... 9113052J. doi:10.1073 / pnas.91.26.13052. PMC  45579. PMID  7528931.
  6. ^ A b C d E F G Oklinski MK, Skowronski MT, Skowronska A, Rützler M, Nørgaard K, Nieland JD a kol. (Prosinec 2016). „Aquaporiny v míše“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (12): 2050. doi:10,3390 / ijms17122050. PMC  5187850. PMID  27941618.
  7. ^ A b C Halsey, Andrea; Conner, Alex; Bill, Roslyn; Logan, Ann; Ahmed, Zubair (2018-10-18). „Aquaporiny a jejich regulace po poranění míchy“. Buňky. 7 (10): 174. doi:10,3390 / buňky7100174. ISSN  2073-4409. PMC  6210264. PMID  30340399.
  8. ^ A b C Saadoun S, Papadopoulos MC (červenec 2010). „Aquaporin-4 v edému mozku a míchy“. Neurovědy. 168 (4): 1036–46. doi:10.1016 / j.neuroscience.2009.08.019. PMID  19682555. S2CID  7117939.
  9. ^ Hubbard, Jacqueline A .; Hsu, Mike S .; Seldin, Marcus M .; Binder, Devin K. (2015-10-15). „Vyjádření vodního kanálu astrocytů Aquaporin-4 v mozku myši“. ASN Neuro. 7 (5): 175909141560548. doi:10.1177/1759091415605486. ISSN  1759-0914. PMC  4623559. PMID  26489685.
  10. ^ A b C d E F Gleiser C, Wagner A, Fallier-Becker P, Wolburg H, Hirt B, Mack AF (srpen 2016). „Aquaporin-4 v astrogliálních buňkách v CNS a podpůrných buňkách senzorických orgánů - srovnávací perspektiva“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (9): 1411. doi:10,3390 / ijms17091411. PMC  5037691. PMID  27571065.
  11. ^ A b Mader, Simone; Brimberg, Lior (2019-01-27). „Aquaporin-4 Water Channel in the Brain and its Implication for Health and Disease“. Buňky. 8 (2): 90. doi:10,3390 / buňky8020090. ISSN  2073-4409. PMC  6406241. PMID  30691235.
  12. ^ A b C d E F G Verkman AS, Phuan PW, Asavapanumas N, Tradtrantip L (listopad 2013). „Biologie AQP4 a anti-AQP4 protilátky: terapeutické důsledky pro NMO“. Patologie mozku. 23 (6): 684–95. doi:10.1111 / bpa.12085. PMC  3890327. PMID  24118484.
  13. ^ A b C Chu H, Huang C, Ding H, Dong J, Gao Z, Yang X a kol. (Srpen 2016). „Aquaporin-4 a cerebrovaskulární nemoci“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (8): 1249. doi:10,3390 / ijms17081249. PMC  5000647. PMID  27529222.
  14. ^ Nagelhus EA, Veruki ML, Torp R, Haug FM, Laake JH, Nielsen S a kol. (Duben 1998). „Protein vodního kanálu Aquaporin-4 v sítnici a optickém nervu krysy: polarizovaná exprese v Müllerových buňkách a vláknitých astrocytech“. The Journal of Neuroscience. 18 (7): 2506–19. doi:10.1523 / JNEUROSCI.18-07-02506.1998. PMC  6793100. PMID  9502811.
  15. ^ Nagelhus EA, Mathiisen TM, Ottersen OP (2004). „Aquaporin-4 v centrálním nervovém systému: buněčná a subcelulární distribuce a koexprese s KIR4.1“. Neurovědy. 129 (4): 905–13. doi:10.1016 / j.neuroscience.2004.08.053. PMID  15561407. S2CID  46376911.
  16. ^ A b C d E F G h i j k l Hubbard JA, Szu JI, Binder DK (leden 2018). „Role aquaporinu-4 v synaptické plasticitě, paměti a nemoci“. Bulletin výzkumu mozku. 136: 118–129. doi:10.1016 / j.brainresbull.2017.02.011. PMID  28274814. S2CID  3970706.
  17. ^ Terris, J .; Ecelbarger, C. A .; Marples, D .; Knepper, M. A .; Nielsen, S. (01.12.1995). "Distribuce exprese vodního kanálu aquaporin-4 v ledvinách potkana". American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 269 (6): F775 – F785. doi:10.1152 / ajprenal.1995.269.6.f775. ISSN  1931-857X. PMID  8594871.
  18. ^ Agre P, Nielsen S (1996). "Rodina aquaporinů vodních kanálů v ledvinách". Nefrologie. 17 (7): 409–15. PMID  8987045.
  19. ^ A b C Desai B, Hsu Y, Schneller B, Hobbs JG, Mehta AI, Linninger A (září 2016). „Hydrocefalus: role mozkových kanálů aquaporinu-4 a úvahy o výpočetním modelování mozkomíšního moku“. Neurochirurgické zaostření. 41 (3): E8. doi:10.3171 / 2016.7. FOCUS16191. PMID  27581320.
  20. ^ Jarius S, Wildemann B (listopad 2013). „Protilátky Aquaporin-4 (NMO-IgG) jako sérologický marker neuromyelitis optica: kritický přehled literatury“. Patologie mozku. 23 (6): 661–83. doi:10.1111 / bpa.12084. PMID  24118483. S2CID  11007411.
  21. ^ Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T a kol. Klinický význam hladin protilátek proti aquaporinu-4 v séru u neuromyelitis optica. Neurochem Res. 2013; 38 (5): 997-1001. doi: 10,1007 / s11064-013-1009-0

Další čtení

externí odkazy