Aquaporin 4 - Aquaporin 4

Aquaporin-4, také známý jako AQP4, je protein vodního kanálu kódovaný AQP4 gen u lidí.[5] AQP4 patří do aquaporin rodina integrální membránové proteiny které vedou vodu skrz buněčná membrána. Omezený počet aquaporinů se nachází v centrální nervový systém (CNS): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 a 11, ale exkluzivnější zastoupení AQP1, 4 a 9 se nacházejí v mozku a míchě.[6] AQP4 vykazuje největší zastoupení v EU mozeček a mícha šedá hmota.[7] V CNS je AQP4 nejrozšířenějším aquaporinovým kanálem, konkrétně umístěným na perimikrovesselu astrocyty procesy nohou, glia limitans a ependyma.[8] Kromě toho se tento kanál běžně vyskytuje a usnadňuje pohyb vody v blízkosti mozkomíšní mok a vaskulatura.[9]
Aquaporin-4 byl poprvé identifikován v roce 1986. Byl to první důkaz o existenci vodních transportních kanálů.[10] Metoda, která byla použita k odhalení existence transportních kanálů, byla prováděna prostřednictvím knockout experimentů. S touto technikou dokázali ukázat významnou roli AQP4 při poranění CNS a nerovnováze vody v mozku.[6] V roce 1994 byl kanál úspěšně klonován a původně byl pojmenován vodní kanál necitlivý na rtuť.[11]
Struktura
Struktura AQP4 se skládá ze šesti transmembránových domén a pěti spojovacích smyček pro vytvoření kanálu. Přes rentgenová krystalografie, bylo zjištěno, že „každý AQP4 monomer sestává ze šesti šroubovicových domén překlenujících membránu a dvou krátkých spirálových segmentů obklopujících úzký vodný pór. “[12] V nejužším místě měří vodný pór 2,8 angstromy, dostatečně velký pro průchod molekul vody jedním pilníkem. Zatímco každý monomer je individuálně schopen transportu vody, kvartérní struktura kanálu je a tetramer.[7] Sestavení monomerů AQP4 do tetramerů je podobné jako u jiných aquaporinových kanálů.[13] Kromě toho má AQP4 dvě odlišné strukturní izoformy umístěné v CNS: M1 a M23.[6] Oba tvoří homo- a hetero-tetramery, které jsou propustné pro vodu.[6] Izoformy M23 jsou větší čtvercová pole v endfootových membránách astrocytů ve srovnání s izoformami M1, které jsou menší a nestabilnější. Akvaporin-4 tetramery se hromadí, aby se transformovaly do ortogonálních polí částic (OAP) v buněčné plazmatické membráně.[12]
Tkáňová a buněčná distribuce
Aquaporin-4 je nejčastější aquaporin v mozku, míše a optickém nervu.[11] Je vysoce exprimován v lidském těle především na koncích nohou astrocyty.[12] Navíc může být AQP4 také lokalizován v epitelových buňkách mnoha orgánů v celém lidském těle, jako jsou ledviny, střeva, slinné žlázy, smyslové orgány a kosterní svaly.[10] V těchto specifických případech exprese epiteliálních buněk je AQP4 koncentrován uvnitř bazolaterální membránová vrstva těchto míst.[13]
AQP4 dále hraje roli v podpůrných buňkách senzorických orgánů, jako je sítnice, vnitřní ucho a čichový epitel.[12] V sítnici je AQP4 vysoce koncentrovaný tam, kde procesy Mullerovy buňky mít bazální lamina kolem krevních cév a vnitřní omezující membrány[10] a v menší míře ve vnitřní a vnější plexiformní vrstvě.[14]
AQP4 je také vyjádřen v astrocyty a je upregulovaný přímou urážkou centrální nervový systém.[15] Konkrétně v centrálním nervovém systému (CNS) se AQP4 nachází podél míchy a slouží jako hlavní vodní kanál.[6] Kanály AQP4 jsou vysoce koncentrované v hematoencefalická bariéra (BBB), stejně jako v jiných bariérách mozkomíšního moku.[16]
V ledvinách se AQP4 primárně nachází ve vnitřní dřeni a ve vnější dřeni a kůře nevykazuje téměř žádnou přítomnost.[17] Je to konstitutivně vyjádřeno v bazolaterální buněčná membrána jistiny sběrné potrubí buňky a poskytují cestu pro vodu, aby tyto buňky opustila.[18]
Funkce
Celkovou funkcí Aquaporin-4 je zajistit rychlý transport vody a udržovat homeostatickou rovnováhu v centrálním nervovém systému. Tento kanál může přepravovat vodu až do rychlosti 3E9 molekul za sekundu.[7] Je to primární protein vodního kanálu, který sladí homeostázu vody v CNS.[6] AQP4 může být zapojen do různých fyziologických procesů, jako je odstraňování odpadu (glymfatický systém ) a jemné doladění homeostázy draslíku.[16] Vody tekoucí do a z mozku nebo míchy pomáhá AQP4.[6] Zde kanály AQP4 pasivně reagují na osmotické přechody. Kromě toho hrají roli v transportu vody mozkem, migraci buněk, otoku mozku, metabolismu a homeostáze buněk.[19]
Ostatní systémy jsou rovněž regulovány AQP4. Ve vnitřním uchu je hlavní rolí zajistit osmotickou rovnováhu při podpoře buněk epitelu uvnitř varhany Corti recyklací K+.[10] Další specifickou rolí, kterou AQP4 hraje, je pomoci molekulám odorantu vázat se na cílové receptory a vazebné proteiny v čichovém epitelu.[10] Úkolem AQP-4 v sítnici je udržovat homeostázu.[10] Aquaporin-4 je nezbytný při formování paměti stejně jako synaptická plasticita.[16] Dalšími výkony, na kterých se aquaporin-4 podílí, jsou synaptická plasticita, migrace astrocytů, regulace objemu extracelulárního prostoru a homeostáza draslíku.[16]
Klinický význam
Stav známý jako neuromyelitis optica „NMO“ je vzácná demyelinizační zánětlivá porucha CNS, která primárně postihuje optické nervy a míchu jednotlivců.[20] Aquaporin-4 je převládajícím autoimunitním cílem u 2/3 neuromyelitis optica a vyšší hladiny autoprotilátek AQP4 jsou spojeny s výskytem optické neuritidy (ON). [21] Specifický AQP4 IgG autoprotilátka nebo NMO-IgG se váže na extracelulární povrch AQP4.[12] Tato vazba poskytuje prostor pro vývoj cílených terapeutik v NMO.[12] Možnosti léčby jsou imunosuprese, jako jsou kortikosteroidy a azathioprin imunosupresivní léky, imunomodulace a výměna plazmy.[12] U pacientů s NMO byla detekována nedávná sérová protilátka (anti-AQP4), která se v současné době používá k diagnostice tohoto stavu.[8]
Další klinicky významné důsledky AQP4 v lidském těle je role v regulaci mozkomíšní mok (CSF) v komory. V komorách mozku může být AQP4 použit při odstraňování přebytečného likvoru v podmínkách, jako je hydrocefalie.[19] Primární léčba u jedinců s hydrocefalií spočívá v zavedení mechanických zkratů do komor, které odvádějí přebytečnou tekutinu. S dalším výzkumem role AQP4 je možné upravit systém upregulace těchto kanálů v lidském těle, aby napomohl reabsorpci mozkomíšního moku, aniž by bylo nutné používat fyzicky invazivní léčbu.[19]
Výzkum
Na základě práce na zvířecích modelech může mít aquaporin-4 roli v několika dalších onemocněních včetně Alzheimerova choroba, Amyotrofní laterální skleróza, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza, a epilepsie, a zdá se, že hraje roli v patologické reakci na traumatické zranění mozku a mrtvice.[16]
U modelů hlodavců se zdá, že AQP4 hraje roli jak při vývoji, tak při řešení mozkový edém který nastane po poranění, jako je TBI nebo mrtvice, a kolem mozkových nádorů.[8][13] Ve srovnání s myší divokého typu vykazovaly myši s dvojitým knockoutem různé nemoci po poranění mozku.[16] Indikoval snížený intrakraniální tlak, smrt buněk, akumulaci vody, astrogliózu a objem lézí.[16] Exprese aquaporinu 4 závisí na stadiu onemocnění TBI.[16] V akutním stadiu TBI způsobuje nedostatek aquaporinu 4 snížení odstraňování přebytečné vody, zatímco v pozdější fázi má TBI za následek prevenci vážného poškození a otoku.[16]
U lidí trpících Alzheimerovou chorobou se amyloidové plaky někdy vyvíjejí v mozkových tepnách - stav se označuje jako cerebrální amyloidová angiopatie nebo CAA. Studie na zvířatech zjistily, že závažnost CAA se zvyšuje nebo snižuje v závislosti na expresi aquaporin-4. Při poklesu AQP4 se zvyšuje závažnost CAA a naopak; není známo, co způsobuje změny v úrovních exprese AQP4, ani zda je to součást chorobného procesu nebo snaha mozku přizpůsobit se.[16] Na zvířecích modelech amyotrofické laterální sklerózy je AQP4 nadměrně exprimován v mozkovém kmeni, kůře a šedé hmotě míchy, což vede k otokům astrocytů; důvod není pochopen.[16]
Vyřazené myši zobrazit poznávací problémy; dochází k narušení konsolidace paměti i narušení mezi získáváním paměti, prostorovým rozpoznáváním a pamětí místa, kde byl objekt po jeho přesunutí.[16]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000171885 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000024411 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Jung JS, Bhat RV, Preston GM, Guggino WB, Baraban JM, Agre P (prosinec 1994). „Molekulární charakterizace cDNA aquaporinu z mozku: kandidát osmoreceptoru a regulátor vodní bilance“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (26): 13052–6. Bibcode:1994PNAS ... 9113052J. doi:10.1073 / pnas.91.26.13052. PMC 45579. PMID 7528931.
- ^ A b C d E F G Oklinski MK, Skowronski MT, Skowronska A, Rützler M, Nørgaard K, Nieland JD a kol. (Prosinec 2016). „Aquaporiny v míše“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (12): 2050. doi:10,3390 / ijms17122050. PMC 5187850. PMID 27941618.
- ^ A b C Halsey, Andrea; Conner, Alex; Bill, Roslyn; Logan, Ann; Ahmed, Zubair (2018-10-18). „Aquaporiny a jejich regulace po poranění míchy“. Buňky. 7 (10): 174. doi:10,3390 / buňky7100174. ISSN 2073-4409. PMC 6210264. PMID 30340399.
- ^ A b C Saadoun S, Papadopoulos MC (červenec 2010). „Aquaporin-4 v edému mozku a míchy“. Neurovědy. 168 (4): 1036–46. doi:10.1016 / j.neuroscience.2009.08.019. PMID 19682555. S2CID 7117939.
- ^ Hubbard, Jacqueline A .; Hsu, Mike S .; Seldin, Marcus M .; Binder, Devin K. (2015-10-15). „Vyjádření vodního kanálu astrocytů Aquaporin-4 v mozku myši“. ASN Neuro. 7 (5): 175909141560548. doi:10.1177/1759091415605486. ISSN 1759-0914. PMC 4623559. PMID 26489685.
- ^ A b C d E F Gleiser C, Wagner A, Fallier-Becker P, Wolburg H, Hirt B, Mack AF (srpen 2016). „Aquaporin-4 v astrogliálních buňkách v CNS a podpůrných buňkách senzorických orgánů - srovnávací perspektiva“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (9): 1411. doi:10,3390 / ijms17091411. PMC 5037691. PMID 27571065.
- ^ A b Mader, Simone; Brimberg, Lior (2019-01-27). „Aquaporin-4 Water Channel in the Brain and its Implication for Health and Disease“. Buňky. 8 (2): 90. doi:10,3390 / buňky8020090. ISSN 2073-4409. PMC 6406241. PMID 30691235.
- ^ A b C d E F G Verkman AS, Phuan PW, Asavapanumas N, Tradtrantip L (listopad 2013). „Biologie AQP4 a anti-AQP4 protilátky: terapeutické důsledky pro NMO“. Patologie mozku. 23 (6): 684–95. doi:10.1111 / bpa.12085. PMC 3890327. PMID 24118484.
- ^ A b C Chu H, Huang C, Ding H, Dong J, Gao Z, Yang X a kol. (Srpen 2016). „Aquaporin-4 a cerebrovaskulární nemoci“. International Journal of Molecular Sciences. 17 (8): 1249. doi:10,3390 / ijms17081249. PMC 5000647. PMID 27529222.
- ^ Nagelhus EA, Veruki ML, Torp R, Haug FM, Laake JH, Nielsen S a kol. (Duben 1998). „Protein vodního kanálu Aquaporin-4 v sítnici a optickém nervu krysy: polarizovaná exprese v Müllerových buňkách a vláknitých astrocytech“. The Journal of Neuroscience. 18 (7): 2506–19. doi:10.1523 / JNEUROSCI.18-07-02506.1998. PMC 6793100. PMID 9502811.
- ^ Nagelhus EA, Mathiisen TM, Ottersen OP (2004). „Aquaporin-4 v centrálním nervovém systému: buněčná a subcelulární distribuce a koexprese s KIR4.1“. Neurovědy. 129 (4): 905–13. doi:10.1016 / j.neuroscience.2004.08.053. PMID 15561407. S2CID 46376911.
- ^ A b C d E F G h i j k l Hubbard JA, Szu JI, Binder DK (leden 2018). „Role aquaporinu-4 v synaptické plasticitě, paměti a nemoci“. Bulletin výzkumu mozku. 136: 118–129. doi:10.1016 / j.brainresbull.2017.02.011. PMID 28274814. S2CID 3970706.
- ^ Terris, J .; Ecelbarger, C. A .; Marples, D .; Knepper, M. A .; Nielsen, S. (01.12.1995). "Distribuce exprese vodního kanálu aquaporin-4 v ledvinách potkana". American Journal of Physiology. Fyziologie ledvin. 269 (6): F775 – F785. doi:10.1152 / ajprenal.1995.269.6.f775. ISSN 1931-857X. PMID 8594871.
- ^ Agre P, Nielsen S (1996). "Rodina aquaporinů vodních kanálů v ledvinách". Nefrologie. 17 (7): 409–15. PMID 8987045.
- ^ A b C Desai B, Hsu Y, Schneller B, Hobbs JG, Mehta AI, Linninger A (září 2016). „Hydrocefalus: role mozkových kanálů aquaporinu-4 a úvahy o výpočetním modelování mozkomíšního moku“. Neurochirurgické zaostření. 41 (3): E8. doi:10.3171 / 2016.7. FOCUS16191. PMID 27581320.
- ^ Jarius S, Wildemann B (listopad 2013). „Protilátky Aquaporin-4 (NMO-IgG) jako sérologický marker neuromyelitis optica: kritický přehled literatury“. Patologie mozku. 23 (6): 661–83. doi:10.1111 / bpa.12084. PMID 24118483. S2CID 11007411.
- ^ Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T a kol. Klinický význam hladin protilátek proti aquaporinu-4 v séru u neuromyelitis optica. Neurochem Res. 2013; 38 (5): 997-1001. doi: 10,1007 / s11064-013-1009-0
Další čtení
- Strand L, Moe SE, Solbu TT, Vaadal M, Holen T (červen 2009). "Role aquaporin-4 izoforem a aminokyselin v sestavě čtvercového pole". Biochemie. 48 (25): 5785–93. doi:10.1021 / bi802231q. PMID 19445480.
- Wu H, Zhang Z, Li Y, Zhao R, Li H, Song Y a kol. (Říjen 2010). "Časový průběh upregulace zánětlivých mediátorů v hemoragickém mozku u potkanů: korelace s edémem mozku". Neurochemistry International. 57 (3): 248–53. doi:10.1016 / j.neuint.2010.06.002. PMC 2910823. PMID 20541575.
- Goodyear MJ, Crewther SG, Junghans BM (2009). „Role aquaporinu-4 při regulaci tekutin ve vnitřní sítnici“. Vizuální neurověda. 26 (2): 159–65. doi:10.1017 / S0952523809090038. PMID 19366470.
- Matsushita T, Matsuoka T, Isobe N, Kawano Y, Minohara M, Shi N a kol. (Únor 2009). „Sdružení alely HLA-DPB1 * 0501 s pozitivitou protilátek anti-aquaporin-4 u japonských pacientů s idiopatickými demyelinizačními poruchami centrálního nervového systému“. Tkáňové antigeny. 73 (2): 171–6. doi:10.1111 / j.1399-0039.2008.01172.x. PMID 19140826.
- Rubino E, Rainero I, Vaula G, Crasto F, Gravante E, Negro E a kol. (Duben 2009). „Zkoumání genetické role genu aquaporin4 při migréně“. The Journal of Headache and Pain. 10 (2): 111–4. doi:10.1007 / s10194-009-0100-z. PMC 3451641. PMID 19209385.
- Benarroch EE (prosinec 2007). „Aquaporin-4, homeostáza a neurologická onemocnění“. Neurologie. 69 (24): 2266–8. doi:10.1212 / 01.wnl.0000286385.59836.e2. PMID 18071147. S2CID 43434968.
- Ho JD, Yeh R, Sandstrom A, Chorny I, Harries WE, Robbins RA a kol. (Květen 2009). „Krystalová struktura lidského aquaporinu 4 při 1,8 A a její mechanismus vodivosti“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (18): 7437–42. Bibcode:2009PNAS..106,7437H. doi:10.1073 / pnas.0902725106. PMC 2678640. PMID 19383790.
- Assereto S, Mastrototaro M, Stringara S, Gazzerro E, Broda P, Nicchia GP a kol. (Červenec 2008). „Exprese aquaporinu-4 je výrazně snížena u lidských sarkoglykanopatie a dysferlinopatií“. Buněčný cyklus. 7 (14): 2199–207. doi:10,4161 / cc.7.14.6272. PMID 18641458.
- Dibas A, Yang MH, He S, Bobich J, Yorio T (září 2008). „Změny v expresi očního aquaporinu-4 (AQP4) po poškození sítnice“. Molekulární vidění. 14: 1770–83. PMC 2559817. PMID 18836575.
- Sorani MD, Zador Z, Hurowitz E, Yan D, Giacomini KM, Manley GT (srpen 2008). „Nové varianty v lidském Aquaporinu-4 snižují propustnost buněčné vody“. Lidská molekulární genetika. 17 (15): 2379–89. doi:10,1093 / hmg / ddn138. PMC 2733814. PMID 18511455.
- Ng WH, Hy JW, Tan WL, Liew D, Lim T, Ang BT, Ng I (březen 2009). "Exprese aquaporinu-4 je zvýšena u edematózních meningiomů". Journal of Clinical Neuroscience. 16 (3): 441–3. doi:10.1016 / j.jocn.2008.04.028. PMID 19153045. S2CID 40873451.
- Nishiyama S, Ito T, Misu T, Takahashi T, Kikuchi A, Suzuki N a kol. (Červen 2009). „Případ NMO séropozitivní na protilátku proti aquaporinu-4 více než 10 let před nástupem“. Neurologie. 72 (22): 1960–1. doi:10.1212 / WNL.0b013e3181a82621. PMID 19487655. S2CID 207115445.
- Misu T, Fujihara K, Itoyama Y (květen 2008). "[Neuromyelitis optica a anti-aquaporin 4 protilátka - přehled]". Mozek a nerv = Shinkei Kenkyu No Shinpo (v japonštině). 60 (5): 527–37. PMID 18516975.
- Dibas AI, Mia AJ, Yorio T (prosinec 1998). „Aquaporiny (vodní kanály): role při transportu vody aktivovanou vazopresinem“. Sborník Společnosti pro experimentální biologii a medicínu. 219 (3): 183–99. doi:10.3181/00379727-219-44332. PMID 9824541. S2CID 28952956.
- Doi H, Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Minohara M, Ochi H, Kira JI (březen 2009). „Hyperkomplementemie při relapsu u pacientů s protilátkou proti aquaporinu-4“. Roztroušená skleróza. 15 (3): 304–10. doi:10.1177/1352458508099139. PMID 19028829. S2CID 25896873.
- Pittock SJ, Lennon VA (květen 2008). „Autoprotilátky proti aquaporinu-4 v paraneoplastickém kontextu“. Archivy neurologie. 65 (5): 629–32. doi:10.1001 / archneur.65.5.629. PMID 18474738.
- Matsushita T, Isobe N, Matsuoka T, Shi N, Kawano Y, Wu XM a kol. (Červenec 2009). "Aquaporin-4 autoimunitní syndrom a anti-aquaporin-4 protilátky-negativní opticospinální roztroušená skleróza v japonštině". Roztroušená skleróza. 15 (7): 834–47. doi:10.1177/1352458509104595. PMID 19465451. S2CID 19372571.
- Graber DJ, Levy M, Kerr D, Wade WF (květen 2008). "Neuromyelitis optica patogeneze a aquaporin 4". Journal of Neuroinflammation. 5: 22. doi:10.1186/1742-2094-5-22. PMC 2427020. PMID 18510734.
- Baba T, Nakashima I, Kanbayashi T, Konno M, Takahashi T, Fujihara K a kol. (Únor 2009). „Narkolepsie jako počáteční projev neuromyelitis optica s anti-aquaporin-4 protilátkou“. Journal of Neurology. 256 (2): 287–8. doi:10.1007 / s00415-009-0139-4. PMID 19266146. S2CID 26870205.
- Xu H, Zhang Y, Wei W, Shen L, Wu W (leden 2009). "Diferenciální exprese aquaporinu-4 v lidských žaludečních normálních a rakovinných tkáních". Gastroenterologie Clinique et Biologique. 33 (1 Pt 1): 72–6. doi:10.1016 / j.gcb.2008.07.010. PMID 19112001.
- Kadohira I, Abe Y, Nuriya M, Sano K, Tsuji S, Arimitsu T a kol. (Prosinec 2008). „Fosforylace v C-koncové doméně Aquaporinu-4 je nutná pro Golgiho přechod v primárně kultivovaných astrocytech.“ Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 377 (2): 463–468. doi:10.1016 / j.bbrc.2008.09.155. PMID 18854171.
externí odkazy
- Aquaporin + 4 v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Člověk AQP4 umístění genomu a AQP4 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P55087 (Aquaporin-4) na PDBe-KB.