TRPC - TRPC - Wikipedia
TRPC je rodina přechodný receptorový potenciál kationové kanály u zvířat.
Kanály TRPC tvoří podrodinu kanálů u lidí, s nimiž nejvíce souvisí drosophila Kanály TRP. Členové této rodiny mají strukturálně řadu podobných charakteristik, včetně 3 nebo 4 ankyrin repetice poblíž N-konce a motiv TRP boxu obsahující invariantní sekvenci EWKFAR na proximálním C-konci. Tyto kanály jsou neselektivně propustné pro kationty, přičemž prevalence vápníku nad sodíkem je u různých členů proměnlivá. Mnoho z podjednotek kanálu TRPC je schopno sdružovat.[1]Převládající kanály TRPC u savců mozek jsou TRPC 1,4 a 5 a jsou hustě exprimovány v kortikolimbických oblastech mozku, jako jsou hipokampus, prefrontální kůra a laterální přepážka.[2][3] Tyto 3 kanály aktivuje metabotropní glutamátový receptor 1 agonista dihydroxyfenylglycin.[2]
Obecně lze kanály TRPC aktivovat pomocí fosfolipáza C stimulace, přičemž někteří členové jsou také aktivováni diacylglycerol. Existuje alespoň jedna zpráva, že TRPC1 je také aktivován roztažením membrány a TRPC5 kanály jsou aktivovány extracelulárně redukovaným thioredoxin.[4]
Již dlouho se navrhuje, aby kanály TRPC byly základem kanály aktivované uvolňováním vápníku pozorováno u mnoha typů buněk.[5] Tyto kanály se otevírají v důsledku vyčerpání intracelulárních zásob vápníku. Dva další proteiny, molekuly stromální interakce (STIM) a Orais, se však v poslední době podílejí na tomto procesu. STIM1 a TRPC1 může seskupovat, což komplikuje porozumění tomuto jevu.[1]
TRPC6 se podílí na Alzheimerově chorobě s pozdním nástupem.[6]
Role v kardiomyopatiích
Výzkum role kanálů TRPC v kardiomyopatie stále probíhá. Upregulace z TRPC1, TRPC3, a TRPC6 geny se vyskytují ve stavech srdečních chorob včetně fibroblasty formace a kardiovaskulární onemocnění. Kanály TRPC jsou podezřelé z reakce na přetížení hormonální a mechanickou stimulací u kardiovaskulárních onemocnění, což přispívá k patologické přestavbě srdce.[7]
Kanály TRPC1 jsou aktivovány receptory spojenými s fosfolipáza C (PLC), mechanická stimulace a vyčerpání intracelulárních zásob vápníku. Kanály TRPC1 se nacházejí na kardiomyocyty, hladký sval, a endoteliální buňky.[7] Po stimulaci těchto kanálů u kardiovaskulárních onemocnění dochází ke zvýšení hypertenze a srdeční hypertrofie.[7] Kanály TRPC1 zprostředkovávají proliferaci hladkého svalstva v přítomnosti patologických podnětů, které přispívají k hypertenzi. Myši s hypertrofií myokardu vykazují zvýšenou expresi TRPC1. Delece genu TRPC1 u těchto myší vedla ke snížení hypertrofie po stimulaci hypertrofickými stimuly, což naznačuje, že TRPC1 hraje roli v progresi srdeční hypertrofie.[7]
Kanály TRPC3 a TRPC6 jsou aktivovány stimulací PLC a diacylglycerol (DAG) produkce.[7] Oba tyto typy kanálů TRPC hrají roli při srdeční hypertrofii a vaskulárním onemocnění, jako je TRPC1. Kromě toho je TRPC3 upregulován v síních pacientů s fibrilace síní (AF).[8] TRPC3 reguluje angiotensin II -indukovaná srdeční hypertrofie, která přispívá k tvorbě fibroblasty. Akumulace fibroblastů v srdci se může projevit AF. Experimenty blokující TRPC3 ukazují pokles tvorby fibroblastů a sníženou náchylnost k AF.[8]
Kanály TRPC1, TRPC3 a TRPC6 jsou všechny zapojeny do srdeční hypertrofie. Mechanismus, jakým kanály TRPC podporují srdeční hypertrofii, je prostřednictvím aktivace kalcineurin cesta a následný transkripční faktor nukleární faktor aktivovaných T-buněk (NFAT).[9]
Spustí se patologický stres nebo hypertrofní agonisté Receptory spojené s G-proteinem (GPCR) a aktivuje PLC za vzniku DAG a inositol trifosfát (IP3).[9]IP3 podporuje uvolňování vnitřních zásob vápníku a příliv vápníku prostřednictvím TRPC. Když intracelulární vápník dosáhne prahové hodnoty, aktivuje kalcineurin / NFAT dráhu. DAG přímo aktivuje dráhu kalcineurin / NFAT.[9]NFAT přemístit do jádra a indukují genovou transkripci více genů TRPC. Tím se vytvoří Pozitivní zpětná vazba smyčka, vedoucí ke stavu hypertrofické genové exprese, a tím k srdečnímu růstu a remodelaci srdce.[9]Zapojení TRPC kanálu do dobře prostudovaných signálních drah a význam v dopadu genu na lidská onemocnění z něj činí potenciální cíl farmakoterapie.[10] Ukázalo se, že TRPC potencuje inhibici v obvodu čichové cibulky a poskytuje mechanismus pro zlepšení čichových schopností.[11]
Geny
Reference
- ^ A b Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA (2007). "Přechodné kationtové kanály potenciálu kationu při nemoci". Physiol. Rev. 87 (1): 165–217. doi:10.1152 / physrev.00021.2006. PMID 17237345.
- ^ A b Fowler, MA; Sidiropoulou, K; Ozkan, ED; Phillips, CW; Cooper, DC (2007). „Kortikolimbická exprese kanálů TRPC4 a TRPC5 v mozku hlodavců“. PLOS ONE. 2 (6): e573. doi:10.1371 / journal.pone.0000573. PMC 1892805. PMID 17593972.
- ^ Fowler, M; Varnell, A; Dietrich, A .; Birnbaumer, L .; Cooper, DC. (2012). "Smazání trpc1 gen a účinky na pohybové a podmíněné reakce na preference místa kokainu ". Předchůdci přírody. doi:10.1038 / npre.2012.7153.1.
- ^ S. Z. Xu; P. Sukumar; F. Zeng; et al. (2008). "Aktivace kanálu TRPC extracelulárním thioredoxinem". Příroda. 451 (7174): 69–72. doi:10.1038 / nature06414. PMC 2645077. PMID 18172497.
- ^ Boulay G, Brown DM, Qin N a kol. (Prosinec 1999). „Modulace vstupu Ca (2+) polypeptidy inositol 1,4,5-trisfosfátového receptoru (IP3R), které vážou přechodný receptorový potenciál (TRP): důkazy o rolích TRP a IP3R v depleci aktivovaného Ca (2+) ) záznam ". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (26): 14955–60. doi:10.1073 / pnas.96.26.14955. PMC 24754. PMID 10611319.
- ^ Lessard CB; Lussier MP; Cayouette S; Bourque G; Boulay G. (2005). „Nadměrná exprese presenilinu2 a variant presenilinu2 spojeného s Alzheimerovou chorobou ovlivňuje vstup Ca2 + do buněk HEK293 se zvýšeným TRPC6“. Signál buňky. 17 (4): 437–445. doi:10.1016 / j.cellsig.2004.09.005. PMID 15601622.
- ^ A b C d E Rowell, J .; Koitabashi, N .; Kass, D. (2010). „TRP-up srdce a cévy: kanonické přechodné potenciály receptorů a kardiovaskulární onemocnění“. Journal of Cardiovascular Translational Research. 3 (5): 516–524. doi:10.1007 / s12265-010-9208-4. PMC 3875464. PMID 20652467.
- ^ A b Yue, Z .; Zhang, Y .; Xie, J .; Jiang, J .; Yue, L. (2013). „Kanály přechodného receptorového potenciálu (TRP) a srdeční fibróza“. Aktuální témata v medicinální chemii. 13 (3): 270–282. doi:10.2174/1568026611313030005. PMC 3874073. PMID 23432060.
- ^ A b C d Bush, E .; Hood, D .; Papst, P .; et al. (2006). „Mechanismy signální transdukce: kanonické přechodné potenciální kanály receptoru podporují hypertrofii kardiomyocytů aktivací signalizace kalcineurinu“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (44): 33487–33496. doi:10,1074 / jbc.M605536200. PMID 16950785.
- ^ Moran, M .; McAlexander, M .; Biro, T .; Szallasi, A. (2011). "Přechodné potenciální kanály receptoru jako terapeutické cíle". Recenze přírody. Objev drog. 10 (8): 601–620. doi:10.1038 / nrd3456. PMID 21804597.
- ^ Smith, Richard (2009). "Excitační účinky noradrenalinu a aktivace metabotropního glutamátového receptoru v granulárních buňkách pomocného čichového bulbu". Journal of Neurophysiology. 102 (2): 1103–1114. doi:10.1152 / jn. 91093.2008. PMC 2724365. PMID 19474170.
externí odkazy
- Kanály TRPC + Cation + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- „Potenciální kanály přechodného receptoru“. Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- „TRIP Database“. ručně upravená databáze interakcí protein-protein pro savčí TRP kanály.