VDAC3 - VDAC3

VDAC3
Identifikátory
AliasyVDAC3, HD-VDAC-3, aniontový kanál závislý na napětí 3
Externí IDOMIM: 610029 MGI: 106922 HomoloGene: 36115 Genové karty: VDAC3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 8 (lidský)
Chr.Chromozom 8 (lidský)[1]
Chromozom 8 (lidský)
Genomické umístění pro VDAC3
Genomické umístění pro VDAC3
Kapela8p11.21Start42,391,624 bp[1]
Konec42,405,937 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

7419

22335

Ensembl

ENSG00000078668

ENSMUSG00000008892

UniProt

Q9Y277

Q60931

RefSeq (mRNA)

NM_001135694
NM_005662

NM_001198998
NM_011696

RefSeq (protein)

NP_001129166
NP_005653

NP_001185927
NP_035826

Místo (UCSC)Chr 8: 42,39 - 42,41 MbChr 8: 22,58 - 22,59 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Napěťově závislý aniontově selektivní kanálový protein 3 (VDAC3) je protein že u lidí je kódován VDAC3 gen na chromozomu 8.[5][6] The protein kódovaný tímto genem je a aniontový kanál závislý na napětí a sdílí vysokou strukturní homologii s ostatními izoformami VDAC.[5][6][7] VDAC3 nicméně vykazuje omezenou schopnost tvorby pórů a místo toho interaguje s jinými proteiny za účelem vykonávání svých biologických funkcí, včetně sestavení bičíku spermií a shromáždění centriolu.[8][9] Mutace ve VDAC3 byly také spojeny s mužskou neplodností Parkinsonova choroba.[10][11]

Struktura

Tři izoformy VDAC u člověka jsou vysoce konzervované, zejména s ohledem na jejich 3D strukturu. VDAC tvoří širokou strukturu β-barelu, uvnitř které je N-terminál, aby částečně uzavřel póry. Sekvence izoformy VDAC3 obsahuje velké množství cysteinů, které umožňují tvorbu disulfidových můstků a v konečném důsledku ovlivňují flexibilitu p-barelu.[7] VDAC také obsahují mitochondriální směrovací sekvenci pro translokaci proteinu do vnější mitochondriální membrány.[12] VDAC3 stále ještě má několik izoforem, včetně plné délky a kratší formy nazývané VDAC3b. Tato kratší forma je převážně exprimována ve formě plné délky v buněčných centrosomech.[8]

Funkce

VDAC3 patří do rodiny mitochondriálních porinů a očekává se, že bude mít podobné biologické funkce jako ostatní izoformy VDAC. VDAC se účastní buněčného metabolismu transportem ATP a dalších malých metabolitů přes vnější mitochondriální membrána. VDAC jsou navíc součástí mitochondriální propustnost přechodový pór (MPTP), a tak usnadňují uvolňování cytochromu C, což vede k apoptóze.[13] Bylo také pozorováno, že VDAC interagují s pro- nebo antiapoptotickými proteiny, jako jsou proteiny a kinázy rodiny Bcl-2, a tak mohou přispívat k apoptóze nezávisle na MPTP.[14] Experimenty nicméně odhalují nedostatečnou schopnost tvorby pórů v izoformě VDAC3, což naznačuje, že může vykonávat různé biologické funkce.[10][15] Je pozoruhodné, že i když jsou všechny izoformy VDAC všudypřítomně exprimovány, VDAC3 se hlavně nachází ve vnějším hustém vláknu spermií (ODF), kde se předpokládá, že podporuje správné sestavení a udržení bičíků spermií.[8][9] Protože membrány ODF pravděpodobně nepodporují tvorbu pórů, může VDAC3 interagovat s proteinovými partnery za účelem provádění dalších funkcí v ODF.[16] Například v buňkách se VDAC3 převážně lokalizuje do centrozomu a rekrutuje Mps1 regulovat shromáždění centriolů.[8][9] V případě lokalizace do mitochondrií vede interakce VDAC3 s ​​Mps1 místo k ciliární demontáži.[9]

Klinický význam

VDAC3 patří do skupiny mitochondriálních membránových kanálů zapojených do translokace adeninových nukleotidů přes vnější membránu. Tyto kanály mohou také fungovat jako mitochondriální vazebné místo pro hexokináza a glycerolkináza. VDAC je důležitou složkou apoptotické signalizace a oxidační stres, zejména jako součást mitochondriální cesty smrti a signalizace apoptózy srdečních myocytů.[17] Programovaná buněčná smrt je odlišná genetická a biochemická cesta nezbytná pro metazoany. Pro úspěšný embryonální vývoj a udržení homeostázy normální tkáně je nutná intaktní cesta smrti. Ukázalo se, že apoptóza je úzce propojena s dalšími základními buněčnými cestami. Identifikace kritických kontrolních bodů v dráze buněčné smrti přinesla základní poznatky o základní biologii a poskytla racionální cíle pro nová terapeutika normální embryologické procesy nebo během buněčného poranění (jako je ischemicko-reperfuzní poškození během infarkty a tahy ) nebo během vývoje a procesů v rakovina apoptotická buňka prochází strukturálními změnami, včetně smršťování buněk, praskání plazmatické membrány, jaderné kondenzace a fragmentace DNA a jádro. Poté následuje fragmentace do apoptotických těl, která jsou rychle odstraněna fagocyty, čímž se zabrání zánětlivé Odezva.[18] Jedná se o způsob buněčné smrti definovaný charakteristickými morfologickými, biochemickými a molekulárními změnami. Poprvé byla popsána jako „smršťovací nekróza“ a poté byl tento termín nahrazen apoptózou, aby se zdůraznila její role v protikladu mitóza v kinetice tkáně. V pozdějších stádiích apoptózy se celá buňka fragmentuje a vytváří řadu apoptotických těl vázaných na plazmatickou membránu, které obsahují jaderné nebo cytoplazmatické prvky. Ultrastrukturální vzhled nekróza je zcela odlišná, přičemž hlavními rysy jsou mitochondriální otok, rozpad plazmatické membrány a buněčný rozpad. Apoptóza se vyskytuje u mnoha fyziologický a patologické procesy. Hraje důležitou roli během embryonální vývoj jako programovaná buněčná smrt a doprovází celou řadu normálních involučních procesů, ve kterých slouží jako mechanismus k odstranění „nežádoucích“ buněk.

Kromě toho se VDAC3 podílí na kardioprotekci proti ischemicko-reperfuznímu poškození, například během ischemická stabilizace srdce.[19] Přestože je známo, že velký výbuch reaktivních forem kyslíku vede k poškození buněk, mírné uvolňování ROS z mitochondrií, ke kterému dochází během krátkých epizod ischemie, může hrát významnou spouštěcí úlohu v drahách signální transdukce ischemické předkondicionování vedoucí k snížení poškození buněk. Bylo dokonce pozorováno, že během tohoto uvolňování reaktivních forem kyslíku hraje VDAC3 důležitou roli v transdukci dráhy mitochondriální buněčné smrti, čímž reguluje apoptotickou signalizaci a buněčnou smrt.

Protože VDAC3 je regulátor motility spermií, vede samčí myš, která postrádá VDAC3, k neplodnosti.[10] Mutace ve VDAC3 jsou také spojeny s Parkinsonovou chorobou, protože bylo pozorováno, že VDAC3 cílí Parkin na defektní mitochondrie a eliminuje je mitofagií. Pokud tyto mitochondrie neodstraníte, dojde k akumulaci reaktivní formy kyslíku, běžně připisovaná příčina Parkinsonovy choroby.[11] Kromě toho bylo zjištěno, že VDAC3-nulové myši se narodily v očekávaném Mendelově poměru. Mutantní ženy byly plodné, ale muži nebyli způsobeni výrazně sníženou pohyblivostí spermií.[20] Většina epididymálních axonémů vykazovala strukturální vady, nejčastěji ztrátu jediného dubletu mikrotubulů v konzervované poloze v rámci axonému. U testikulárních spermií byl defekt pozorován jen zřídka, což naznačuje, že během zrání spermií došlo k nestabilitě normálně vytvořeného axonému. Naproti tomu tracheální epiteliální řasy nevykazovaly žádné strukturální abnormality, ale došlo ke sníženému počtu řasinkativních buněk. V kosterním svalu byly mitochondrie abnormálně tvarované a aktivity enzymů komplexu dýchacích řetězců byly sníženy. Citrát syntáza aktivita se nezměnila, což naznačuje absenci mitochondriální proliferace, která se běžně vyskytuje v reakci na defekty dýchacího řetězce.

Interakce

VDAC3 bylo prokázáno komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000078668 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000008892 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b Mao M, Fu G, Wu JS, Zhang QH, Zhou J, Kan LX, Huang QH, He KL, Gu BW, Han ZG, Shen Y, Gu J, Yu YP, Xu SH, Wang YX, Chen SJ, Chen Z (Červenec 1998). "Identifikace genů exprimovaných v lidských CD34 (+) hematopoetických kmenových / progenitorových buňkách pomocí exprimovaných sekvenčních značek a účinného klonování cDNA v plné délce". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (14): 8175–80. doi:10.1073 / pnas.95.14.8175. PMC  20949. PMID  9653160.
  6. ^ A b Rahmani Z, Maunoury C, Siddiqui A (listopad 1998). „Izolace nového lidského napěťově závislého genu aniontového kanálu“. European Journal of Human Genetics. 6 (4): 337–40. doi:10.1038 / sj.ejhg.5200198. PMID  9781040.
  7. ^ A b Amodeo GF, Scorciapino MA, Messina A, De Pinto V, Ceccarelli M (2014). „Distribuce nabitých reziduí moduluje selektivitu otevřeného stavu lidských izoforem napěťově závislého aniontově selektivního kanálu“. PLOS ONE. 9 (8): e103879. doi:10.1371 / journal.pone.0103879. PMC  4146382. PMID  25084457.
  8. ^ A b C d E Majumder S, Slabodnick M, Pike A, Marquardt J, Fisk HA (říjen 2012). „VDAC3 reguluje shromáždění centriolů zaměřením Mps1 na centrosomy“. Buněčný cyklus. 11 (19): 3666–78. doi:10,4161 / cc.21927. PMC  3478317. PMID  22935710.
  9. ^ A b C d Majumder S, Fisk HA (březen 2013). „VDAC3 a Mps1 negativně regulují ciliogenezi“. Buněčný cyklus. 12 (5): 849–58. doi:10,4161 / cc.23824. PMC  3610733. PMID  23388454.
  10. ^ A b C Reina S, Palermo V, Guarnera A, Guarino F, Messina A, Mazzoni C, De Pinto V (červenec 2010). „Výměna N-konce VDAC1 s VDAC3 obnovuje plnou aktivitu kanálu a dodává buňce funkce proti stárnutí“. FEBS Dopisy. 584 (13): 2837–44. doi:10.1016 / j.febslet.2010.04.066. PMID  20434446. S2CID  22130291.
  11. ^ A b C Sun Y, Vashisht AA, Tchieu J, Wohlschlegel JA, Dreier L (listopad 2012). „Napěťově závislé aniontové kanály (VDAC) získávají Parkina do defektních mitochondrií, aby podporovaly mitochondriální autofagii“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (48): 40652–60. doi:10.1074 / jbc.M112.419721. PMC  3504778. PMID  23060438.
  12. ^ De Pinto V, Messina A, Lane DJ, Lawen A (květen 2010). "Napěťově závislý aniontový selektivní kanál (VDAC) v plazmatické membráně". FEBS Dopisy. 584 (9): 1793–9. doi:10.1016 / j.febslet.2010.02.049. PMID  20184885. S2CID  3391282.
  13. ^ "Entrez Gene: napěťově závislý aniontový kanál 3".
  14. ^ Lee MJ, Kim JY, Suk K, Park JH (květen 2004). "Identifikace hypoxií indukovatelného faktoru 1 alfa-reagujícího genu HGTD-P jako mediátoru v mitochondriální apoptotické dráze". Molekulární a buněčná biologie. 24 (9): 3918–27. doi:10.1128 / mcb.24.9.3918-3927.2004. PMC  387743. PMID  15082785.
  15. ^ De Pinto V, Guarino F, Guarnera A, Messina A, Reina S, Tomasello FM, Palermo V, Mazzoni C (2010). "Charakterizace lidských izoforem VDAC: zvláštní funkce pro VDAC3?". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bioenergetika. 1797 (6–7): 1268–75. doi:10.1016 / j.bbabio.2010.01.031. PMID  20138821.
  16. ^ Hinsch KD, De Pinto V, Aires VA, Schneider X, Messina A, Hinsch E (duben 2004). „Napěťově závislé aniontově selektivní kanály VDAC2 a VDAC3 jsou hojné proteiny ve vnějších hustých vláknech skotu, cytoskeletální složka bičíku spermií“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (15): 15281–8. doi:10,1074 / jbc.M313433200. PMID  14739283.
  17. ^ Danial NN, Korsmeyer SJ (leden 2004). "Smrt buňky: kritické kontrolní body". Buňka. 116 (2): 205–19. doi:10.1016 / S0092-8674 (04) 00046-7. PMID  14744432. S2CID  10764012.
  18. ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (srpen 1972). „Apoptóza: základní biologický jev s rozsáhlými důsledky v kinetice tkání“. British Journal of Cancer. 26 (4): 239–57. doi:10.1038 / bjc.1972.33. PMC  2008650. PMID  4561027.
  19. ^ Liem DA, Honda HM, Zhang J, Woo D, Ping P (prosinec 2007). "Minulý a současný průběh kardioprotekce proti ischemicko-reperfuznímu poškození". Journal of Applied Physiology. 103 (6): 2129–36. doi:10.1152 / japplphysiol.00383.2007. PMID  17673563.
  20. ^ Sampson MJ, Decker WK, Beaudet AL, Ruitenbeek W, Armstrong D, Hicks MJ, Craigen WJ (říjen 2001). "Pohyblivé spermie a neplodnost u myší bez mitochondriálního napěťově závislého aniontového kanálu typu 3". The Journal of Biological Chemistry. 276 (42): 39206–12. doi:10,1074 / jbc.M104724200. PMID  11507092.

Další čtení

externí odkazy