Bestrophin 1 - Bestrophin 1 - Wikipedia
Bestrophin-1 (Best1) je a protein který je u lidí kódován NEJLEPŠÍ1 gen (RPD ID - 5T5N / 4RDQ).[5]
Rodina proteinů bestrophin zahrnuje čtyři evoluční příbuzné geny (BEST1, NEJLEPŠÍ2, BEST3 a BEST4) pro tento kód integrální membránové proteiny.[6] Tato rodina byla poprvé identifikována u lidí spojením BEST1 mutace s Bestem vitelliformní makulární dystrofie (BVMD).[7] Mutace v genu BEST1 byly identifikovány jako primární příčina nejméně u pěti různých degenerativní sítnice nemoci.[7]
Bestrofiny jsou starodávná rodina strukturně konzervovaných proteinů, které byly identifikovány téměř v každém studovaném organismu od bakterií po člověka. U lidí fungují jako vápník aktivované anion kanály, z nichž každý má jedinečnou distribuci tkání v těle. Konkrétně je to gen BEST1 chromozom 11q13 kóduje protein Bestrophin-1 u lidí, jejichž exprese je nejvyšší v sítnice.[7]
Struktura
Gen
Bestrophinové geny sdílejí konzervovanou genovou strukturu s téměř identickými velikostmi 8 exonů kódujících doménu RFP-TM a vysoce konzervativními exon -intron hranice. Každý ze čtyř genů bestrophinů má jedinečný 3-primární konec s proměnnou délkou.[5]
Ukázalo se, že BEST1 je regulován dvěma nezávislými studiemi Transkripční faktor spojený s mikroftalmií.[8][9]
Protein
Bestrophin-1 je integrální membránový protein nacházející se primárně v retinální pigmentový epitel (RPE) oka.[10] Ve vrstvě RPE se nachází hlavně na bazolaterální plazmatická membrána. Krystalizace bílkovin struktury označují primární protein iontový kanál funkce a také jeho regulační schopnosti vápníku.[10][7] Bestrophin-1 se skládá z 585 aminokyseliny a obojí N- a C-konce jsou umístěny v buňce.
Struktura Best1 se skládá z pěti identických podjednotek, z nichž každá překlenuje membránu čtyřikrát a tvoří spojitý, trychtýřovitý pór přes druhou transmembránový doména obsahující vysoký obsah aromatický zbytky, včetně invariantního motivu arg-phe-pro (RFP).[7][11][12] Pór je lemován různými nepolární, hydrofobní aminokyseliny. Struktura i složení pórů pomáhají zajistit, aby se pouze malé anionty mohly úplně pohybovat kanálem. Kanál funguje jako dva trychtýře spolupracující v tandemu. Začíná to semiselektivním úzkým vstupem pro anionty a poté se otevírá do větší, pozitivně nabité oblasti, která pak vede k užší dráze, která dále omezuje velikost aniontů procházejících póry. Vápníková spona funguje jako mechanismus opasku kolem větší střední části kanálu. Vápníkové ionty řídí otevírání a zavírání kanálu kvůli konformační změny způsobené vazbou vápníku na C-konci přímo za poslední transmembránovou doménou.[7][12]
Tkáňová a subcelulární distribuce
Místo exprese genu BEST1 je nezbytné pro fungování proteinu a nesprávná lokalizace je často spojena s řadou sítnice degenerativní nemoci. Gen BEST1 exprimuje protein Best1 primárně v cytosol retinálního pigmentového epitelu. Protein je obvykle obsažen v vezikuly blízko buněčné membrány. Existuje také výzkum na podporu toho, že protein Best1 je lokalizován a produkován v endoplazmatické retikulum (intracelulární organela podílí se na syntéze bílkovin a lipidů). Best1 je typicky exprimován jinými proteiny syntetizovanými také v endoplazmatické retikulum, jako kalretikulin, kalnexin a Stim-1. Zapojení vápenatých iontů do protistrana chloridových iontů také podporuje myšlenku, že Best1 se podílí na tvorbě zásob vápníku v buňce.[10]
Funkce
Best1 funguje primárně jako intracelulární vápníkem aktivovaný chloridový kanál na buněčné membráně, který tomu tak není závislé na napětí.[6][10][12] V poslední době se ukázalo, že Best1 působí jako aniontový kanál regulující objem.
Nemoci
Nejlepší vitelliformní makulární dystrofie (BVMD)
Nejlepší vitelliformní makulární dystrofie (BVMD) je jednou z nejčastějších nemocí souvisejících s Best1. BVMD je obvykle u dětí patrný a je představován nárůstem lipofuscin (zbytky lipidů) léze v oku.[6][10] Diagnóza obvykle následuje abnormální elektrookulogram ve kterém snížená aktivace vápníkových kanálů v bazolaterální membrána zjeví se pigmentový epitel sítnice. Mutace v genu BEST1 vede ke ztrátě funkce kanálu a nakonec k degeneraci sítnice.[10] Ačkoli BVMD je autosomálně dominantní forma makulární dystrofie, expresivita se v rámci a mezi postiženými rodinami liší, ačkoli drtivá většina postižených rodin pochází ze severoevropského původu.[7][10] Lidé s tímto stavem obvykle prožívají pět postupně se zhoršujících fází, i když načasování a závažnost se velmi liší. BVMD je často způsobena singlem missense mutace; byly však také identifikovány delece aminokyselin.[7] Ztráta funkce chloridového kanálu Best1 by pravděpodobně mohla vysvětlit některé z nejčastějších problémů spojených s BVMD: neschopnost regulovat koncentrace intracelulárních iontů a regulovat celkový objem buněk.[13] Doposud bylo více než 100 mutací způsobujících onemocnění spojeno s BVMD, stejně jako s řadou dalších degenerativních onemocnění sítnice.[12]
Vitelliformní makulární dystrofie (AVMD) u dospělých
Nástup dospělých vitelliformní makulární dystrofie (AVMD) sestává z lézí podobných BVMD na sítnici. Příčina však není tak definitivní jako BVMD. Neschopnost diagnostikovat AVMD pomocí genetického testování ztěžuje rozlišení mezi AVMD a vzorovou dystrofií. Rovněž není známo, zda existuje skutečně klinický rozdíl mezi AVMD způsobenou mutacemi BEST1 a AVMD způsobenými PRPH2 mutace. AVMD obvykle zahrnuje menší ztrátu zraku než BVMD a případy obvykle neprobíhají v rodinách.[7]
Autosomálně recesivní bestrophinopatie (ARB)
Autozomálně recesivní bestrophinopatie (ARB) byla poprvé identifikována v roce 2008. Lidé s ARB prokazují pokles vidění během prvních deseti let života. Rodiče a rodinní příslušníci obvykle nevykazují žádné abnormality, protože onemocnění je autosomálně recesivní, což naznačuje, že obě alely genu BEST1 musí být mutovány. Vitelliformní léze jsou často přítomny a některé případy zahrnují cystoid makulární edém. Kromě toho byly pozorovány další komplikace. Vize časem pomalu klesá, i když tempo poklesu se liší. Mutace způsobující ARB se pohybují od mutací missense po mutace jedné báze v nekódující oblasti.[7]
Autozomálně dominantní vitreoretinochoroidopatie
Autozomálně dominantní vitreoretinochoroidpatie byla poprvé identifikována v roce 1982 a projevuje se v obou očích poklesem periferní vidění kvůli nadměrné tekutině a změnám pigmentace sítnice oka. Časný nástup šedý zákal jsou také pravděpodobné.[7]
Retinitis pigmentosa (RP)
Retinitis pigmentosa byl poprvé popsán ve vztahu k genu BEST1 v roce 2009 a bylo zjištěno, že je spojován se čtyřmi různými mutacemi missense v genu BEST1 u lidí. U všech postižených jedinců dochází ke snížené reakci na světlo v jejich sítnici a mohou mít změny v pigmentaci, bledé optické disky, akumulace tekutin a snížená zraková ostrost.[7]
Všechny výše uvedené nemoci nemají žádnou známou léčbu nebo léčbu. Od roku 2017 však vědci v současné době pracují na objevování léčby pomocí transplantace kmenových buněk retinálního pigmentového epitelu.[7]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000167995 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037418 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrez Gene: BEST1 bestrophin 1“.
- ^ A b C Kunzelmann K (září 2015). „TMEM16, LRRC8A, bestrophin: chloridové kanály řízené Ca (2+) a objemem buňky“. Posouzení. Trendy v biochemických vědách. 40 (9): 535–43. doi:10.1016 / j.tibs.2015.07.005. PMID 26254230.
- ^ A b C d E F G h i j k l m Johnson AA, Guziewicz KE, Lee CJ, Kalathur RC, Pulido JS, Marmorstein LY, Marmorstein AD (leden 2017). „Bestrophin 1 a onemocnění sítnice“. Posouzení. Pokrok ve výzkumu sítnice a očí. 58: 45–69. doi:10.1016 / j.preteyeres.2017.01.006. PMC 5600499. PMID 28153808.
- ^ Esumi N, Kachi S, Campochiaro PA, Zack DJ (leden 2007). „Promotor VMD2 vyžaduje pro svou aktivitu in vivo dvě proximální místa E-boxu a je regulován rodinou MITF-TFE.“. hlavní. The Journal of Biological Chemistry. 282 (3): 1838–50. doi:10,1074 / jbc.M609517200. PMID 17085443.
- ^ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, Widmer DS, Praetorius C, Einarsson SO, Valgeirsdottir S, Bergsteinsdottir K, Schepsky A, Dummer R, Steingrimsson E (prosinec 2008). "Nové cíle MITF identifikované pomocí dvoustupňové strategie DNA microarray". hlavní. Výzkum pigmentových buněk a melanomu. 21 (6): 665–76. doi:10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x. PMID 19067971. S2CID 24698373.
- ^ A b C d E F G Strauss O, Neussert R, Müller C, Milenkovic VM (2012). "Potenciální cytosolická funkce bestrophin-1". Degenerativní nemoci sítnice. Posouzení. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 723. str. 603–10. doi:10.1007/978-1-4614-0631-0_77. ISBN 978-1-4614-0630-3. PMID 22183384.
- ^ Hartzell HC, Qu Z, Yu K, Xiao Q, Chien LT (duben 2008). "Molekulární fyziologie bestrofinů: multifunkční membránové proteiny spojené s nejlepším onemocněním a jinými retinopatiemi". Posouzení. Fyziologické recenze. 88 (2): 639–72. doi:10.1152 / physrev.00022.2007. PMID 18391176.
- ^ A b C d Xiao Q, Hartzell HC, Yu K (červenec 2010). „Bestrofiny a retinopatie“. Posouzení. Archiv Pflügers. 460 (2): 559–69. doi:10.1007 / s00424-010-0821-5. PMC 2893225. PMID 20349192.
- ^ Olaf S, Müller C, Reichhart N, Tamm ER, Gomez NM (2014). „Role Bestrophin-1 v intracelulárním Ca2+ Signalizace ". In Ash J, Grimm C, Hollyfield JG, Anderson RE, LaVail NM, Rickman CB (eds.). Degenerativní nemoci sítnice: mechanismy a experimentální terapie. Posouzení. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 801. New York: Springer. str. 113–119. doi:10.1007/978-1-4614-3209-8_15. ISBN 978-1-4614-3209-8. PMID 24664688.
Další čtení
- White K, Marquardt A, Weber BH (2000). "Mutace VMD2 ve vitelliformní makulární dystrofii (nejlepší nemoc) a dalších makulopatiích". Lidská mutace. 15 (4): 301–8. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200004) 15: 4 <301 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-N. PMID 10737974.
- Nordström S, Barkman Y (únor 1977). „Dědičná makulardegenerace (HMD) ve 246 případech vysledována k jednomu zdroji genů ve středním Švédsku“. Hereditas. 84 (2): 163–76. doi:10.1111 / j.1601-5223.1977.tb01394.x. PMID 838599.
- Forsman K, Graff C, Nordström S, Johansson K, Westermark E, Lundgren E, Gustavson KH, Wadelius C, Holmgren G (září 1992). „Gen pro makulární dystrofii Best se nachází v 11q13 ve švédské rodině“. Klinická genetika. 42 (3): 156–9. doi:10.1111 / j.1399-0004.1992.tb03229.x. PMID 1395087. S2CID 924428.
- Stöhr H, Marquardt A, Rivera A, Cooper PR, Nowak NJ, Show TB, Gerhard DS, Weber BH (leden 1998). „Genová mapa oblasti vitelliformní makulární dystrofie Best v chromozomu 11q12-q13.1“. Výzkum genomu. 8 (1): 48–56. doi:10,1101 / gr.8.1.48. PMC 310689. PMID 9445487.
- Petrukhin K, Koisti MJ, Bakall B, Li W, Xie G, Marknell T, Sandgren O, Forsman K, Holmgren G, Andreasson S, Vujic M, Bergen AA, McGarty-Dugan V, Figueroa D, Austin CP, Metzker ML, Caskey CT, Wadelius C (červenec 1998). "Identifikace genu odpovědného za nejlepší makulární dystrofii". Genetika přírody. 19 (3): 241–7. doi:10.1038/915. PMID 9662395. S2CID 23334668.
- Pennisi E (červenec 1998). "Byl nalezen nový gen pro zděděnou makulární degeneraci". Věda. 281 (5373): 31. doi:10.1126 / science.281.5373.31. PMID 9679014. S2CID 44271444.
- Marquardt A, Stöhr H, Passmore LA, Krämer F, Rivera A, Weber BH (září 1998). „Mutace v novém genu, VMD2, kódující protein neznámých vlastností, způsobují juvenilní vitelliformní makulární dystrofii (Bestova choroba)“. Lidská molekulární genetika. 7 (9): 1517–25. doi:10,1093 / hmg / 7,9,1517. PMID 9700209.
- Caldwell GM, Kakuk LE, Griesinger IB, Simpson SA, Nowak NJ, Small KW, Maumenee IH, Rosenfeld PJ, Sieving PA, Shows TB, Ayyagari R (květen 1999). "Mutace genu Bestrophin u pacientů s nejlepší vitelliformní makulární dystrofií". Genomika. 58 (1): 98–101. doi:10.1006 / geno.1999.5808. PMID 10331951.
- Bakall B, Marknell T, Ingvast S, Koisti MJ, Sandgren O, Li W, Bergen AA, Andreasson S, Rosenberg T, Petrukhin K, Wadelius C (květen 1999). "Mutační spektrum proteinu bestrofinu - funkční důsledky". Genetika člověka. 104 (5): 383–9. doi:10,1007 / s004390050972. PMID 10394929. S2CID 21255716.
- Allikmets R, Seddon JM, Bernstein PS, Hutchinson A, Atkinson A, Sharma S, Gerrard B, Li W, Metzker ML, Wadelius C, Caskey CT, Dean M, Petrukhin K (červen 1999). „Hodnocení nejlepšího genu onemocnění u pacientů s věkem podmíněnou makulární degenerací a jinými makulopatiemi“. Genetika člověka. 104 (6): 449–53. doi:10,1007 / s004390050986. PMID 10453731. S2CID 6214287.
- Palomba G, Rozzo C, Angius A, Pierrottet CO, Orzalesi N, Pirastu M (únor 2000). „Nová spontánní missense mutace v genu VMD2 je příčinou nejlepšího sporadického případu makulární dystrofie“. American Journal of Ophthalmology. 129 (2): 260–2. doi:10.1016 / S0002-9394 (99) 00327-X. PMID 10682987.
- Lotery AJ, Namperumalsamy P Jacobson SG, Weleber RG, Fishman GA, Musarella MA, Hoyt CS, Héon E, Levin A, Jan J, Lam B, Carr RE, Franklin A, Radha S, Andorf JL, Sheffield VC, Stone EM (duben 2000). "Mutační analýza 3 genů u pacientů s Leberovou vrozenou amaurózou". Archiv oftalmologie. 118 (4): 538–43. doi:10.1001 / archopht.118.4.538. PMID 10766140.
- Lotery AJ, Munier FL, Fishman GA, Weleber RG, Jacobson SG, Affatigato LM, Nichols BE, Schorderet DF, Sheffield VC, Stone EM (květen 2000). „Alelická variace genu VMD2 u nejlepší nemoci a věkem podmíněné makulární degenerace“. Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 41 (6): 1291–6. PMID 10798642.
- Krämer F, White K, Pauleikhoff D, Gehrig A, Passmore L, Rivera A, Rudolph G, Kellner U, Andrassi M, Lorenz B, Rohrschneider K, Blankenagel A, Jurklies B, Schilling H, Schütt F, Holz FG, Weber BH (Duben 2000). „Mutace v genu VMD2 jsou spojeny s juvenilní vitelliformní makulární dystrofií (nejlepší choroba) a vitelliformní makulární dystrofií u dospělých, ale nikoli s makulární degenerací související s věkem“. European Journal of Human Genetics. 8 (4): 286–92. doi:10.1038 / sj.ejhg.5200447. PMID 10854112.
- Marmorstein AD, Marmorstein LY, Rayborn M, Wang X, Hollyfield JG, Petrukhin K (listopad 2000). „Bestrophin, produkt genu pro nejlepší vitelliformní makulární dystrofii (VMD2), se lokalizuje na bazolaterální plazmatické membráně pigmentového epitelu sítnice“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (23): 12758–63. Bibcode:2000PNAS ... 9712758M. doi:10.1073 / pnas.220402097. PMC 18837. PMID 11050159.
- Marchant D, Gogat K, Boutboul S, Péquignot M, Sternberg C, Dureau P, Roche O, Uteza Y, Hache JC, Puech B, Puech V, Dumur V, Mouillon M, Munier FL, Schorderet DF, Marsac C, Dufier JL , Abitbol M (březen 2001). "Identifikace nových mutací genu VMD2 u pacientů s nejlepší vitelliformní makulární dystrofií". Lidská mutace. 17 (3): 235. doi:10.1002 / humu.9. PMID 11241846. S2CID 16128731.
- Eksandh L, Bakall B, Bauer B, Wadelius C, Andréasson S (červen 2001). "Bestova vitelliformní makulární dystrofie způsobená novou mutací (Val89Ala) v genu VMD2". Oční genetika. 22 (2): 107–15. doi:10.1076 / opge.22.2.107.2226. PMID 11449320. S2CID 7035792.
- Sun H, Tsunenari T, Yau KW, Nathans J (březen 2002). „Vitelliformní protein makulární dystrofie definuje novou rodinu chloridových kanálů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (6): 4008–13. Bibcode:2002PNAS ... 99.4008S. doi:10.1073 / pnas.052692999. PMC 122639. PMID 11904445.
- Xiao Q, Yu K, Cui YY, Hartzell HC (září 2009). "Dysregulace lidského bestrophin-1 pomocí ceramidem indukované defosforylace". The Journal of Physiology. 587 (Pt 18): 4379–91. doi:10.1113 / jphysiol.2009.176800. PMC 2766645. PMID 19635817.
- Xiao Q, Prusko A, Yu K, Cui YY, Hartzell HC (prosinec 2008). "Regulace bestrophinových Cl kanálů vápníkem: role C konce". The Journal of General Physiology. 132 (6): 681–92. doi:10.1085 / jgp.200810056. PMC 2585866. PMID 19029375.
externí odkazy
- Položka GeneReviews / NCBI / NIH / UW v přehledu Retinitis Pigmentosa
- Člověk NEJLEPŠÍ1 umístění genomu a NEJLEPŠÍ1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.