Zucapsaicin - Zucapsaicin
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Civanex |
Ostatní jména | Civamid; (Z) -Capsaicin; cis-Capsaicin |
Trasy z správa | Aktuální |
ATC kód | |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
Informační karta ECHA | 100.164.527 |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C18H27NÓ3 |
Molární hmotnost | 305.418 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
|
Zucapsaicin (Civanex) je léky používá se k léčbě artróza kolena a dalších neuropatická bolest. Aplikuje se třikrát denně po dobu maximálně tří měsíců. Zucapsaicin je členem fenolů a členem methoxybenzenů[1] Je to modulátor přechodného receptorového potenciálního kationtového podrodiny V člen 1 (TRPV-1), také známý jako vanilloidový nebo kapsaicinový receptor 1, který snižuje bolest a zlepšuje artikulární funkce.[2][3] To je cis-izomer z kapsaicin. Civamid, vyráběný společností Winston Pharmaceuticals, se vyrábí ve formulacích pro orální, nazální a topické použití (náplast a krém).[4][5]
Zucapsaicin byl testován na léčbu řady stavů spojených s pokračující bolestí nervů. To zahrnuje herpes simplex infekce; klastrové bolesti hlavy a migréna; a koleno artróza.[6] To bylo schváleno Health Canada v roce 2010 jako topický krém prodávaný pod značkou Zuacta, ale v současné době není schválen FDA.[2] Má teplotu tání 71,5–74,5.[2]
Farmakologie
Zucapsaicin zprostředkovává antinociceptivní účinek tím, že působí jako agonista na TRPV1. TRPV1 hraje důležitou fyziologickou roli při přenosu chemických, mechanických a tepelných podnětů i při přenosu bolesti a podílí se na modulaci a vnímání bolesti. Jsou distribuovány převážně ve vláknech C senzorických nervů i ve vláknech Aẟ k přenosu senzorických informací zahrnujících zánětlivou a neuropatickou bolest a aktivace těchto kanálů uvolňuje somatostatin, peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) a další neuropeptidy (neurokinin A, kassinin), vedoucí na neurogenní zánět [A19720]. Uvádí se také, že zucapsaicin ovlivňuje peptidergní aferentní neurony prostřednictvím desenzibilizačního mechanismu ke snížení hladin gangliů dorzálních kořenů a ischiatického kalcitoninového genu (CGRP) a látky P (SP) [L877].[2]
Farmakodynamika
Zucapsaicin zprostředkovává antinociceptivní účinek tím, že působí jako agonista na TRPV1. TRPV1 hraje důležitou fyziologickou roli při přenosu chemických, mechanických a tepelných podnětů i při přenosu bolesti a podílí se na modulaci a vnímání bolesti. Jsou distribuovány převážně ve vláknech C senzorických nervů i ve vláknech Aẟ k přenosu senzorických informací zahrnujících zánětlivou a neuropatickou bolest a aktivace těchto kanálů uvolňuje somatostatin, peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) a další neuropeptidy (neurokinin A, kassinin), vedoucí k neurogennímu zánětu.[5] Uvádí se také, že zucapsaicin ovlivňuje peptidergní aferentní neurony prostřednictvím desenzibilizačního mechanismu ke snížení hladin gangliů dorzálních kořenů a peptidu souvisejícího s ischiatickým kalcitoninovým genem (CGRP) a látky P (SP).[2]
Mechanismus účinku
Zucapsaicin excituje a desenzitizuje C-vlákna prostřednictvím agonisty na TRPV1 na nociceptivních neuronech. Váže se na intracelulární místa a zpočátku stimuluje kanály, což způsobuje pocit pálení.[3] Mechanismus farmakologického působení zucapsaicinu dosud nebyl zcela objasněn. Předpokládá se, že tato sloučenina, podobně jako její trans izomer, je agonistou vaniloidního receptoru VR1 (TRPV1) a blokátorem neuronálních kalciových kanálů.[7][8] Kapsaicin je schopen excitovat a znecitlivit C-vlákna. Jako takový je nejen schopen způsobit bolest, ale také vykazuje analgetické vlastnosti. Zpočátku stimuluje TRPV1, který je zodpovědný za pocit pálení. Na tento efekt navazuje dlouhotrvající refrakterní stav - „desenzibilizace“ - během kterého dříve vzrušené senzorické neurony nereagují na kapsaicin a další podněty. Ukázalo se, že desenzibilizace a tachyfylaxe kanálů TRPV1 přispívají k úlevě od bolesti vyvolané kapsaicinem.[9] Desenzibilizace TRPV1 představuje hlavní mechanismus jeho inhibiční funkce.
Byly popsány tři odlišné cesty desenzibilizace vyvolané kapsaicinem: i) aktivace kalcineurinu, která vede k defosforylaci TRPV1; ii) aktivace fosfolipázy C s následnou hydrolýzou fosfatidylinositol-4,5-bifosfátu (poměrně kontroverzní) a iii) aktivace izoforem proteinkinázy C závislých na vápníku a následná fosforylace kanálu.[10][11] Desenzibilizace zahrnuje jak tachyfylaxi (krátkodobou desenzibilizaci), tak dlouhodobou, trvalou desenzibilizaci.[12][13][14] Předpokládá se, že down-regulace proalgesických látek (jako je SP) a upregulace analgetických peptidů se podílejí na desenzibilizaci.[15] Vyčerpání rezerv SP způsobuje, že neurony jsou znecitlivěné a žáruvzdorné. Tyto mechanismy desenzibilizace nejsou plně pochopeny. Předpokládá se, že krátkodobá desenzibilizace souvisí se schopností kapsaicinu blokovat intraaxonální transport NGF, SP a somatostatinu.[16]
Desenzibilizace je reverzibilní jev. Začíná to několik hodin po aplikaci kapsaicinu a může trvat i několik týdnů.[15] Bylo zjištěno, že reverzibilní desenzibilizace je užitečná při léčbě bolesti, zatímco místně specifická ablace smyslových nervů přenášejících stimuly bolesti je slibným přístupem („molekulární skalpel“) k dosažení trvalé úlevy od bolesti u pacientů trpících bolestmi z rakoviny kostí nebo HIV indukované neuropatie.[12][13] Desenzibilizace a vyčerpání pronociceptivních neurotransmiterů indukují chemickou denervaci se ztrátou funkce, která se klinicky používá při osteoartritidě, diabetické neuropatii, psoriáze a dalších.[17][18][19] V gangliích dorzálních kořenů a sedacím nervu zucapsaicin snižuje hladiny SP a CGRP, což naznačuje, že ovlivňuje peptidergní aferentní neurony prostřednictvím mechanismu desenzibilizace[20][41]. Při místním podávání jsou zamýšlenými cíli pro zucapsaicin neurony, které inervují místní oblast aplikace. Tyto neurony přenášejí bolest směrem k CNS.
Farmakokinetika
Vstřebávání
Zucapsaicin vykazuje nízkou systémovou absorpci a je lokalizován v oblasti aplikace. Ve studiích na zvířatech je systémová absorpce 0,075%.[21][22][23]
Metabolismus
In vitro studie ukazují slabé až střední inhibiční účinky na různé enzymy cytochromu P450, i když nejsou klinicky významné kvůli nízké systémové absorpci.[22]
Cesta eliminace
Ve studiích na potkanech se zucapsaicin a jeho metabolity pomalu vylučují do moči a stolice (až do 2/3), s minimální eliminací výdechem po dermálním podání.[21][22]
Poločas rozpadu
U potkanů je eliminační poločas zucapsaicinu a jeho metabolitů přibližně 7 až 11 hodin.[21][22]
Toxicita
Nejběžnější nežádoucí účinky zahrnovaly reakce v místě aplikace, jako je přechodné pálení a pocit tepla. Dalšími nepříznivými účinky pozorovanými v klinických studiích jsou podráždění očí, artralgie, zhoršená osteoartritida, pocity pálení, bolesti hlavy, kašel a kýchání. Perorální LD50 u myší je> 87,5 mg / kg u mužů a <60 mg / kg u žen. Orální LD50 u potkanů je> 90 mg / kg u mužů a> 60 mg / kg u žen.[21]
Chemické a fyzikální vlastnosti
Vypočítané vlastnosti
Název vlastnosti | Hodnota majetku[24] |
---|---|
Molekulární váha | 305,418 g / mol |
XLogP3-AA | 3.6 |
Počet dárců vodíkových vazeb | 2 |
Počet akceptorů vodíkových vazeb | 3 |
Počet otočných vazeb | 9 |
Přesná mše | 305,19 g / mol |
Monoisotopická mše | 305,19 g / mol |
Topologická polární plocha | 58,6 A ^ 2 |
Počet těžkých atomů | 22 |
Formální poplatek | 0 |
Složitost | 341 |
Počet atomů izotopů | 0 |
Definovaný počet atomových center Atom | 0 |
Počet nedefinovaných atomových stereocenter | 0 |
Počet definovaných dluhopisových stereocenter | 1 |
Počet nedefinovaných dluhopisových stereocenter | 0 |
Počet kovalentně vázaných jednotek | 1 |
Sloučenina je kanonizována | Ano |
Reference
- ^ „zucapsaicin (CHEBI: 135952)“. Chemické entity biologického zájmu (ChEBI). EMBL-EBI. Citováno 2019-06-25.
- ^ A b C d E "Zucapsaicin". DrugBank. Citováno 2019-06-25.
- ^ A b Studer M, McNaughton PA (říjen 2010). "Modulace jednokanálových vlastností TRPV1 fosforylací". The Journal of Physiology. 588 (Pt 19): 3743–56. doi:10.1113 / jphysiol.2010.190611. PMC 2998224. PMID 20693293.
- ^ "Civamid". Winston Pharmaceuticals. Archivovány od originál 25. dubna 2012. Citováno 16. listopadu 2011.
- ^ A b Sałat K, Jakubowska A, Kulig K (říjen 2014). "Zucapsaicin pro léčbu neuropatických bolestí". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 23 (10): 1433–40. doi:10.1517/13543784.2014.956079. PMID 25171227.
- ^ Informace o zucapsaicinu z Národní lékařské knihovny http://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal
- ^ Bevan SJ, Docherty RJ (1993). „Buněčné mechanismy působení kapsaicinu.“. In Wood J. (ed.). Kapsaicin ve studiu bolesti. Londýn, Anglie: Academic Press. str. 27–44.
- ^ Anand P, Bley K (říjen 2011). „Aktuální kapsaicin pro léčbu bolesti: terapeutický potenciál a mechanismy působení nové 8% náplasti s vysokou koncentrací kapsaicinu“. British Journal of Anesthesia. 107 (4): 490–502. doi:10.1093 / bja / aer260. PMC 3169333. PMID 21852280.
- ^ St Pierre M, Reeh PW, Zimmermann K (červen 2009). "Diferenciální účinky bloku TRPV kanálu na polymodální aktivaci potkaních kožních nociceptorů in vitro". Experimentální výzkum mozku. 196 (1): 31–44. doi:10.1007 / s00221-009-1808-3. PMID 19404626.
- ^ Stucky CL, Dubin AE, Jeske NA a kol. Role přechodných kanálů potenciálu receptoru v bolesti. Brain Res Rev 2009; 60 (1): 2-23
- ^ Nilius B, Owsianik G (2013). "Přechodná rodina potenciálních iontových kanálů". Encyklopedie bolesti. Genome Biology. 12. Springer Berlin Heidelberg. str. 4037. doi:10.1007/978-3-642-28753-4_202324. ISBN 9783642287527. PMC 3129667. PMID 21401968.
- ^ A b Szallasi A, Sheta M (září 2012). "Cílení TRPV1 na úlevu od bolesti: limity, poražení a vavříny". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 21 (9): 1351–69. doi:10.1517/13543784.2012.704021. PMID 22780443.
- ^ A b Trevisani M (2010-07-26). „Targeting TRPV1: Challenges and Issues in Pain Management ~! 2009-12-02 ~! 2010-03-08 ~! 2010-07-26 ~!“. The Open Drug Discovery Journal. 2 (3): 37–49. doi:10.2174/1877381801002030037. ISSN 1877-3818.
- ^ Khairatkar-Joshi N, Szallasi A (leden 2009). "Antagonisté TRPV1: výzvy pro terapeutické cílení". Trendy v molekulární medicíně. 15 (1): 14–22. doi:10.1016 / j.molmed.2008.11.004. PMID 19097938.
- ^ A b Brederson JD, Kym PR, Szallasi A. Cílení TRP kanálů pro úlevu od bolesti. Eur J Pharmacol 2013; 716: 61-76
- ^ Papoiu AD, Yosipovitch G (červen 2010). „Aktuální kapsaicin. Oheň„ horkého “léku znovu zažehl.“ Znalecký posudek na farmakoterapii. 11 (8): 1359–71. doi:10.1517/14656566.2010.481670. PMID 20446852.
- ^ Palazzo E, Luongo L, de Novellis V, Berrino L, Rossi F, Maione S (říjen 2010). „Posun směrem k supraspinálním receptorům TRPV1 pro úlevu od chronické bolesti“. Molekulární bolest. 6: 1744-8069–6-66. doi:10.1186/1744-8069-6-66. PMC 2959024. PMID 20937102.
- ^ Lambert DG (únor 2009). „Antagonisté receptoru kapsaicinu: slibný nový přírůstek na klinice bolesti“. British Journal of Anesthesia. 102 (2): 153–5. doi:10.1093 / bja / aen354. PMID 19151045.
- ^ Lambert GA, Davis JB, Appleby JM, Chizh BA, Hoskin KL, Zagami AS (říjen 2009). „Účinky antagonisty receptoru TRPV1 SB-705498 na trigeminovaskulární senzibilizaci a neurotransmisi“. Archiv farmakologie Naunyn-Schmiedeberg. 380 (4): 311–25. doi:10.1007 / s00210-009-0437-5. PMID 19690836.
- ^ Holzer P (březen 1988). „Místní efektorové funkce senzorických nervových zakončení citlivých na kapsaicin: účast tachykininů, peptidu souvisejícího s genem kalcitoninu a dalších neuropeptidů“. Neurovědy. 24 (3): 739–68. doi:10.1016/0306-4522(88)90064-4. PMID 3288903.
- ^ A b C d „Monografie produktu ZUACTA (krém zucapsaicin)“ (PDF). Sanofi Kanada.
- ^ A b C d WO 2011100668 „Bernstein JE,„ Metoda a kompozice civamidu k léčbě onemocnění střev “, publikovaná 2011
- ^ Schnitzer TJ, Pelletier JP, Haselwood DM, Ellison WT, Ervin JE, Gordon RD a kol. (Březen 2012). „Civamidový krém 0,075% u pacientů s osteoartrózou kolene: 12týdenní randomizovaná kontrolovaná klinická studie s dlouhodobým prodloužením“. The Journal of Rheumatology. 39 (3): 610–20. doi:10,3899 / jrheum.110192. PMID 22089461.
- ^ "Zucapsaicin. Vypočítané vlastnosti". PubChem. Americká národní lékařská knihovna. Citováno 23. srpna 2019.