Cykloserin - Cycloserine
![]() | |
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Seromycin |
Ostatní jména | 4-amino-3-isoxazolidinon |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
Licenční údaje | |
Těhotenství kategorie |
|
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | ~ 70% až 90% |
Metabolismus | játra |
Odstranění poločas rozpadu | 10 hodin (normální funkce ledvin) |
Vylučování | ledviny |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.000.626 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C3H6N2Ó2 |
Molární hmotnost | 102.093 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
Bod tání | 155 až 156 ° C (311 až 313 ° F) (pros.) |
| |
| |
(ověřit) |
Cykloserin, prodávané pod značkou Seromycin, je Inhibitor GABA transaminázy a antibiotikum, který se používá k léčbě tuberkulóza.[1][2] Konkrétně se používá spolu s dalšími léky proti tuberkulóze, pro aktivní tuberkulóza rezistentní na léky.[2] Podává se ústy.[2]
Mezi časté nežádoucí účinky patří alergické reakce, záchvaty, ospalost nestálost a otupělost.[2] Nedoporučuje se to u lidí, kteří mají selhání ledvin, epilepsie, Deprese, nebo jsou alkoholici.[2] Není jasné, zda použití během těhotenství je pro dítě bezpečné.[2] Cykloserin má podobnou strukturu jako aminokyselina D-alanin a působí tak, že interferuje s tvorbou bakterií buněčná stěna.[2]
Cykloserin byl objeven v roce 1954 z typu Streptomyces.[3] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.[4]
Lékařské použití
Tuberkulóza
K léčbě tuberkulózy je cykloserin klasifikován jako léčivo druhé linie, tj. O jeho použití se uvažuje, pouze pokud nelze použít jeden nebo více léků první volby. Proto je cykloserin omezen na použití pouze proti více kmenům rezistentním vůči lékům a značně rezistentním vůči lékům M. tuberculosis. Dalším důvodem omezeného užívání tohoto léku jsou neurologické vedlejší účinky, které způsobuje, protože je schopen proniknout do centrálního nervového systému (CNS) a způsobit bolesti hlavy, ospalost, Deprese, závrať, závrať zmatek, parestézie, dysartrie, hyperirritability, psychóza, křeče a třes (třes).[5][6] Může dojít k předávkování cykloserinem paréza, záchvaty, a kóma, zatímco konzumace alkoholu může zvýšit riziko záchvatů.[6] Společná správa pyridoxin může snížit výskyt některých z těchto nežádoucích účinků na CNS (např. křeče) způsobených cykloserinem.
Psychiatrie
2015 Cochrane recenze nenalezl od roku 2015 žádný důkaz přínosu u úzkostných poruch.[7] Další přezkum zjistil předběžný důkaz o prospěchu.[8] Důkazy pro použití v závislosti jsou předběžné, ale také nejasné.[9]
Mechanismus účinku
Cykloserin působí jako antibiotikum inhibicí buněčné stěny biosyntéza v bakteriích.[10][11] Jako cyklický analog D-alanin, cykloserin působí proti dvěma zásadním enzymům důležitým v cytosolický fáze peptidoglykan syntéza: alanin racemáza (Alr) a D-alanine:D- alaninová ligáza (Ddl).[11] První enzym je pyridoxal 5'-fosfát-závislý enzym, který převádí L-alaninu do D- alaninová forma.[11] Druhý enzym se účastní spojení dvou z nich D-alaninové zbytky společně katalyzováním tvorby ATP -závislý D-alanine-D-alanin dipeptidová vazba mezi výsledným D-alaninové molekuly.[11] Pokud jsou oba tyto enzymy inhibovány, pak D-alaninové zbytky se nemohou tvořit a dříve se tvořily Dmolekuly alaninu nelze spojit.[11] To účinně vede k inhibici syntézy peptidoglykanů.[11]
Chemické vlastnosti
Za mírně kyselých podmínek cykloserin hydrolyzuje za vzniku hydroxylamin a D-serin.[12][13] Cykloserin lze konceptualizovat jako cyklizovanou verzi serinu s oxidační ztrátou dihydrogenu za vzniku vazby dusík-kyslík.
Cykloserin je stabilní za bazických podmínek s nejvyšší stabilitou při pH = 11,5.[12]
Dějiny
Sloučenina byla nejprve izolována téměř současně dvěma týmy. Pracovníci v Merck izoloval sloučeninu, kterou nazvali oxamycin, z druhu Streptomyces.[14] Stejný tým připravil molekulu synteticky.[15] Pracovníci v Eli Lilly izoloval sloučeninu z kmenů Streptomyces orchidaceus. Bylo prokázáno, že hydrolyzuje na serin a hydroxylamin.[16]
Ekonomika
V USA se cena cykloserinu zvýšila z 500 $ za 30 tablet na 10 800 $ v roce 2015 poté, co Chao Center for Industrial Pharmacy and Contract Manufacturing v srpnu 2015 změnilo vlastnictví na Rodelis Therapeutics.[17]
Zvýšení ceny bylo zrušeno poté, co zasáhl předchozí majitel, Purdue University Research Foundation, která si zachovala „dohled nad výrobním provozem“ a Rodelis vrátil lék nevládní organizaci Purdue University. Nadace si nyní bude účtovat 1050 $ za 30 tobolek, což je dvojnásobek částky, kterou účtovala dříve “. Eli Lilly byl kritizován za to, že nezajistil pokračování filantropické iniciativy. Vzhledem k antimonopolním zákonům USA však žádná společnost nemůže řídit cenu produktu po jeho uzavření.[18]
V roce 2015 se náklady ve Spojených státech zvýšily na 3150 USD měsíčně a poté se snížily na 1050 USD měsíčně.[18]
Výzkum
Existují experimentální důkazy, které tomu nasvědčují D-cykloserin pomáhá při učení tím, že pomáhá vytvářet silnější nervová spojení.[19] Byl zkoumán jako pomůcka k usnadnění expoziční terapie u lidí s PTSD a úzkostné poruchy[20][21] stejně jako léčba schizofrenie.[22]
Reference
- ^ Polc, P .; Pieri, L .; Bonetti, E.P .; Scherschlicht, R .; Moehler, H .; Kettler, R .; Burkard, W .; Haefely, W. (1986). „l-cykloserin: behaviorální a biochemické účinky po jednorázovém a opakovaném podání myším, potkanům a kočkám“. Neurofarmakologie. Elsevier BV. 25 (4): 411–418. doi:10.1016/0028-3908(86)90236-4. ISSN 0028-3908. PMID 3012401. S2CID 462885.
- ^ A b C d E F G "Cykloserin". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Archivováno z původního dne 20. prosince 2016. Citováno 8. prosince 2016.
- ^ Gottlieb D, Shaw PD (2012). Mechanismus akce. Springer Science & Business Media. str. 41. ISBN 9783642460517. Archivováno od originálu 2016-12-20.
- ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Nitsche MA, Jaussi W, Liebetanz D, Lang N, Tergau F, Paulus W (srpen 2004). "Konsolidace lidské motorické kortikální neuroplasticity pomocí D-cykloserinu". Neuropsychofarmakologie. 29 (8): 1573–8. doi:10.1038 / sj.npp.1300517. PMID 15199378.
- ^ A b „CYKLOSERIN: Účinky na lidské zdraví“. Národní institut zdraví. Archivováno od originálu dne 2014-04-16.
- ^ Ori R, Amos T, Bergman H, Soares-Weiser K, Ipser JC, Stein DJ (květen 2015). „Augmentace kognitivních a behaviorálních terapií (CBT) s d-cykloserinem pro úzkost a související poruchy“. Cochrane Database of Systematic Reviews. 5 (5): CD007803. doi:10.1002 / 14651858.CD007803.pub2. PMID 25957940.
- ^ Schade S, Paulus W (duben 2016). „D-cykloserin u neuropsychiatrických onemocnění: systematický přehled“. International Journal of Neuropsychopharmacology. 19 (4): pyv102. doi:10.1093 / ijnp / pyv102. PMC 4851259. PMID 26364274.
- ^ Myers KM, Carlezon WA (červen 2012). „Účinky D-cykloserinu na zánik podmíněných odpovědí na podněty související s drogami“. Biologická psychiatrie. 71 (11): 947–55. doi:10.1016 / j.biopsych.2012.02.030. PMC 4001849. PMID 22579305.
- ^ Lambert MP, Neuhaus FC (červen 1972). "Mechanismus působení D-cykloserinu: alanin racemáza z Escherichia coli W". Journal of Bacteriology. 110 (3): 978–87. doi:10.1128 / JB.110.3.978-987.1972. PMC 247518. PMID 4555420.
- ^ A b C d E F Prosser GA, de Carvalho LP (únor 2013). "Kinetický mechanismus a inhibice Mycobacterium tuberculosis D-alanin: D-alanin ligáza antibiotikem D-cykloserin". FEBS Journal. 280 (4): 1150–66. doi:10.1111 / febs.12108. PMID 23286234. S2CID 22305408.
- ^ A b Kaushal G, Ramirez R, Alambo D, Taupradist W, Choksi K, Sirbu C (říjen 2011). „Počáteční charakterizace D-cykloserinu pro budoucí vývoj formulace pro úzkostné poruchy“. Objevy léčiv a terapeutika. 5 (5): 253–60. doi:10.5582 / ddt.2011.v5.5.253. PMID 22466372.
- ^ Silverman R (1998). „Aromatizační mechanismus inaktivace aminotransferázy kyseliny y-aminomáselné pro antibiotikum l-cykloserin“. Journal of the American Chemical Society. 120 (10): 2256–2267. doi:10.1021 / ja972907b.
- ^ Kuehl Jr FA, Wolf FJ, Trenner NR, Peck RL, Buhs RP, Howe E a kol. (1955). „D-4-amino-3-isoxazolidinon, nové antibiotikum“. Journal of the American Chemical Society. 77 (8): 2344–5. doi:10.1021 / ja01613a105.
- ^ Hidy PH, Hodge EB, Young VV, Harned RL „Brewer GA, Phillips WF a kol. (1955). "Syntéza D-4-amino-3-isoxazolidinonu". Journal of the American Chemical Society. 77 (8): 2346–7. doi:10.1021 / ja01613a107.
- ^ Hidy PH, Hodge EB, Young VV, Harned RL, Brewer GA, Phillips WF a kol. (1955). "Struktura a reakce cykloserinu". Journal of the American Chemical Society. 77 (8): 2345–6. doi:10.1021 / ja01613a106.
- ^ Pollack A (20. září 2015). „Droga stoupá z 13,50 $ za tablet na 750 $ za noc“. Archivováno z původního dne 25. září 2015. Citováno 21. září 2015.
- ^ A b Pollack A (21. září 2015). „Velké zvýšení ceny léku na tuberkulózu bylo zrušeno“. NYT. Archivováno z původního dne 26. září 2015. Citováno 24. září 2015.
- ^ „Učení a mozková aktivita jsou podporovány dávkou sloučeniny s malými molekulami“. Scientific American. Archivováno z původního dne 2015-12-23.
- ^ Bowers ME, Ressler KJ (září 2015). „Přehled translačně informovaných léčení posttraumatické stresové poruchy: zvířecí modely Pavlovova strachu podmíněné klinickými zkouškami u člověka“. Biologická psychiatrie. 78 (5): E15-27. doi:10.1016 / j.biopsych.2015.06.008. PMC 4527085. PMID 26238379.
- ^ Singewald N, Schmuckermair C, Whittle N, Holmes A, Ressler KJ (květen 2015). „Farmakologie kognitivních enhancerů pro terapii strachu, úzkosti a traumat založených na expozici“. Farmakologie a terapeutika. 149: 150–90. doi:10.1016 / j.pharmthera.2014.12.004. PMC 4380664. PMID 25550231.
- ^ Goff DC (září 2012). „D-cykloserin: vyvíjející se role v učení a neuroplasticita u schizofrenie“ (PDF). Bulletin schizofrenie. 38 (5): 936–41. doi:10.1093 / schbul / sbs012. PMC 3446239. PMID 22368237.
externí odkazy
- "Cykloserin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.