Transportér GABA - GABA transporter

Transportéry GABA (Kyselina gama-aminomáselná transportéry ) patří do rodiny neurotransmitery známí jako sodíkoví sympatizanti,[1] také známý jako nosič rozpuštěné látky 6 (SLC6 ).[2] Jedná se o velkou rodinu neurotransmiterů, které jsou Na+ závislé na koncentraci. Vyskytují se v různých oblastech mozek v různých typech buněk, jako je neurony a astrocyty.

Tyto transportéry jsou primárně zodpovědné za regulaci extracelulární koncentrace GABA během bazální a synaptické aktivity. Jsou zodpovědní za vytvoření gradientu GABA, který je určen membránový potenciál a koncentrace Na+ a Cl−. Jsou také přítomni na internetu plazmatická membrána neuronů a glia které pomáhají definovat jejich funkci regulace koncentrace GABA, protože působí jako receptory, které usnadňují recyklaci GABA v extracelulárním prostoru.[1] Transportéry GABA jsou společným cílem antikonvulzivum léky proti záchvatovým poruchám jako např epilepsie.[3]

Typy

Molekulární fylogenetická analýza rodiny transportérů neurotransmiterů SLC6 v Homo sapiens

Skupina transportérů GABA se skládá ze šesti různých transportérů:

GAT1 a GAT3 jsou hlavními transportéry GABA v mozku a mícha, vyjádřený neurony i některými astrocyty.[4] GAT2 a BGT1 jsou také exprimovány v mozku, ale na nízkých úrovních a většinou v mozkové pleny. GAT2 také přepravuje taurin, zatímco BGT1 transportuje betain. Tyto dva transportéry jsou převážně vyjádřeny v játra, ale také se nacházejí v ledviny a jak bylo uvedeno výše, v mozkových obloucích.[4]

Funkce

Karikatura zobrazuje GABAergní synapsi v mozku dospělých potkanů, kde se GABA uvolňuje exocytoticky a působí na specifické postsynaptické receptory. Signál je ukončen odstraněním GABA ze synaptické štěrbiny transportem GABA zpět do nervového terminálu transportérem GABA plazmatické membrány (GAT) 1.

Transportéry GABA v plazmatické membráně pomáhají regulovat koncentraci GABA v extracelulární matrix reabsorpcí vysílače a vyprázdněním synapse. Přechodně se vážou na GABA v extracelulární matrici a translokují vysílač v cytoplazma. Vysílače GABA se nerozkládají, ale jsou vyčištěny pomocí transportérů GABA opětovnou absorpcí z synaptická štěrbina.[1] Při každé opětovné absorpci dochází pouze ke 20% ztrátě vysílačů, zatímco téměř 80% je recyklováno.[2] Transportéry plazmatické membrány GABA udržují extracelulární koncentraci GABA v blízkosti synapsy, aby řídily aktivitu GABA receptory. GABAergický synaptický přenos řídí generování rytmických změn membránového potenciálu, protože transportéry jsou závislé na Na+ a Cl− ionty pohybující se dovnitř a ven přes membránu, které jsou determinanty membránového potenciálu. Tyto změny se spoléhají na přesné načasování aktivace receptorů GABA, které zase závisí na uvolnění a clearance GABA v extracelulární prostor. Toto zpětné vychytávání neurotransmiterů hraje významnou roli v celém procesu synaptického přenosu. Transportér GABA je aktivní systém, elektrogenní, závislý na napětí, který se spoléhá na dovnitř elektrochemické gradient iontů Na + místo ATP.[5] Má také nízkou mikromolekulární afinitu k GABA s a Michaelis-Menten konstanta 2,5 μM,[1] a vyžaduje přítomnost iontů Cl v extracelulární matrici. Nápověda transportéru GABA vytvoří rovnováha GABA a v případě potřeby bude pracovat v opačném směru k udržení základní koncentrace GABA v systému.[1]

Struktura

Struktura transportérů rodiny Sl6 sdílí 20-25% sekvenční podobnost s LeuTA[6] poskytující evoluční vztah mezi transportérem a leucinovým transportním proteinem.[2] Kvůli podobnosti poskytuje protein LeuTa velmi blízký model šablony pro podrobnější studium transportérů.[1] Transportér GABA existuje ve dvou různých konformacích. Transportéry mají obecnou strukturu 12 alfa helixů s oběma konci - N Terminus a C-terminus v cytoplazmě s glykosylace sekvence v transmembránových šroubovicích.[7] Vystavují také ligandem řízený iontový kanál vlastnosti a vlastnosti svodového proudu závislé na substrátu. Aminokyselinová sekvence se pohybuje od 599 (GAT1) do 700 pro transportéry glycinu.[5]

Role v epilepsii

Sekundární struktura a povrchová reprezentace LeuTAa. Topologie Aquifex aeolicus LeuTAa. Transportér se skládá z 12 trans-membránových oblastí s cytoplazmatickými N- a C-koncovými doménami. TM1 a TM6 jsou vzájemně orientovány antiparalelně a mají zlomení ve své spirálové struktuře přibližně v polovině membránové dvojvrstvy. Transportér má dvě extracelulární β-vlákna (zelené šipky), čtyři extracelulární a dvě intracelulární helixy

GABA vytváří v mozková kůra vyvážit neuronální dráždivost.[3] Nerovnováha mezi excitabilitou a inhibicí často vede k záchvaty. Na pomoc při poruchách epilepsie antikonvulzivum jsou navrženy léky, které konkrétně útočí na systém GABA. Tyto léky často napadají transportéry blokující jejich aktivitu, což ovlivňuje neuronální dráždivost. Antikonvulziva, jako je Tiagabin zaútočit na transportéry GABA a inhibovat tak absorpci neurotransmiteru GABA. U pacientů s záchvaty spánkového laloku dochází k poklesu uvolňování GABA z důvodu poškození transportérů. Drogy jako Vigabatrin způsobují zvraty v transportérech GABA, které zvyšují koncentraci GABA v synapse, což pomáhá při inhibici neuronální excitability.[3]

Reference

  1. ^ A b C d E F Scimemi A (2014-06-17). "Struktura, funkce a plasticita transportérů GABA". Hranice v buněčné neurovědě. 8: 161. doi:10.3389 / fncel.2014.00161. PMC  4060055. PMID  24987330.
  2. ^ A b C Bernstein EM, Quick MW (leden 1999). „Regulace transportérů kyseliny gama-aminomáselné (GABA) extracelulární GABA“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (2): 889–95. doi:10.1074 / jbc.274.2.889. PMID  9873028.
  3. ^ A b C Richerson GB, Wu Y (2004). Úloha transportéru GABA v epilepsii. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. Springer USA. str. 76–91. ISBN  9781441934185.
  4. ^ A b Zhou Y, Danbolt NC (11.11.2013). „Transportéry GABA a glutamátu v mozku“. Hranice v endokrinologii. 4: 165. doi:10.3389 / fendo.2013.00165. PMC  3822327. PMID  24273530.
  5. ^ A b Vyd., Egebjerg, Jan, vyd. Schousboe, Arne, Ed. Krogsgaard-Larsen, Povl (2002). Receptory a transportéry glutamátu a GABA: struktura, funkce a farmakologie. Taylor & Francis. ISBN  978-0748408818. OCLC  981443324.
  6. ^ Kristensen AS, Andersen J, Jørgensen TN, Sørensen L, Eriksen J, Loland CJ, Strømgaard K, Gether U (září 2011). „Transportéry neurotransmiterů SLC6: struktura, funkce a regulace“. Farmakologické recenze. 63 (3): 585–640. doi:10.1124 / pr.108.000869. PMID  21752877.
  7. ^ Gadea A, López-Colomé AM (březen 2001). "Gliové transportéry pro glutamát, glycin a GABA: II. GABA transportéry". Journal of Neuroscience Research. 63 (6): 461–8. doi:10.1002 / jnr.1040. PMID  11241581.