Gramicidin - Gramicidin

Gramicidin A.gif
Gramicidin A head-to-head dimer
Identifikátory
SymbolN / A
TCDB1.D.1
OPM nadčeleď65
OPM protein1 gram
Gramicidin
Struktura gramicidinů A B C.png
Struktura gramicidinu A, B a C (kliknutím zvětšíte)
Klinické údaje
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Informační karta ECHA100.014.355 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC99H140N20Ó17
Molární hmotnost1882.332 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání229 až 230 ° C (444 až 446 ° F) [1]
Rozpustnost ve vodě0,006 mg / l[1]
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Gramicidin, také zvaný gramicidin D, je směsicí ionoforický antibiotika, gramicidin A, B a C, které tvoří přibližně 80%, 5% a 15% směsi. Každý má 2 izoformy, takže směs má 6 různých typů molekul gramicidinu. Mohou být extrahovány z Brevibacillus brevis půdní bakterie. Gramicidiny jsou lineární peptidy s 15 aminokyseliny.[2] To je na rozdíl od nesouvisejícího gramicidin S., což je cyklický peptid.

Lékařské použití

Gramicidiny fungují jako antibiotika proti grampozitivní bakterie jako Bacillus subtilis a Zlatý stafylokok, ale ne dobře proti gramnegativním jako E-coli.[3]

Gramicidiny se používají v léčivých přípravcích pastilky na bolest v krku a v topických lécích k léčbě infikovaných ran. Gramicidiny se často mísí s jinými antibiotiky tyrocidin a antiseptika.[4] Gramicidiny se také používají v oční kapky pro bakteriální oční infekce. V kapkách se často mísí s jinými antibiotiky polymyxin B nebo neomycin. Několik antibiotik zvyšuje účinnost proti různým kmenům bakterií.[5] Tyto oční kapky se také používají k léčbě očních infekcí zvířat, jako jsou koně.[6]

Dějiny

V roce 1939 René Dubos izoloval látku tyrothricin.[7][8] Později se ukázalo, že jde o směs gramicidinu a tyrocidin. Jednalo se o první antibiotika komerčně vyráběná.[8] Písmeno „D“ v gramicidinu D je zkratka pro „Dubos“,[9] a byl vynalezen k odlišení směsi gramicidin S..[10]

V roce 1964 určili sekvenci gramicidinu A Reinhard Sarges a Bernhad Witkop.[11][12]

V roce 1971 D. W. Urry navrhl dimerní přímou strukturu gramicidinů.[13]

V roce 1993 byla struktura gramicidinového přímého dimeru v micely a lipidové dvojvrstvy byl určen řešením a NMR v pevné fázi.[14]

Struktura a chemie

Gramicidiny A, B a C jsou nonribozomální peptidy, takže nemají žádné geny. Skládají se z 15 L- a D-aminokyselin. Jejich aminokyselinová sekvence je:[2]

formyl -L-X-Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L-Y-D-Leu-L-Trp-D-Leu-L-Trp-ethanolamin

Y je L-tryptofan v gramicidinu A, L-fenylalanin v B a L-tyrosin v C. X určuje izoforma. X je L-valin nebo L-isoleucin - v přírodních gramicidinových směsích A, B a C tvoří asi 5% z celkových gramicidinů izoleucinové izoformy.[2]

Gramicidinové šroubovice. Antiparalelní (vlevo) a paralelní dvojité šroubovice a spirální dimer přítomné v lipidových dvojvrstvách. C a N jsou C- a N-svorky.[12]

Gramicidiny tvoří šroubovice. Střídavý vzorec D- a L-aminokyselin je důležitý pro tvorbu těchto struktur. Helice se vyskytují nejčastěji jako přímý kontakt dimery. 2 gramicidiny mohou také tvořit antiparalelní nebo paralelní dvojité šroubovice, zejména v organických rozpouštědlech. Dimery jsou dostatečně dlouhé, aby pokryly buněčné lipidové dvojvrstvy a fungovaly jako iontový kanál -Typ ionofory.[12]

Směs gramicidinu je krystalická pevná látka. Jeho rozpustnost ve vodě je minimální, 6 mg / l, a může se tvořit koloidní pozastavení. Je rozpustný v malém alkoholy, octová kyselina, pyridin, špatně rozpustný v aceton, dioxan, prakticky nerozpustný diethylether a uhlovodíky.[1]

Farmakologický účinek

Gramicidiny jsou ionofory. Jejich dimery formulář iontový kanál -jako póry dovnitř buněčné membrány a buněčné organely bakterií a živočišných buněk.[15] Anorganické monovalentní ionty, jako draslík (K.+) a sodík (Na+), může volně cestovat těmito póry přes difúze. Tím se zničí rozdíly v koncentraci vitálních iontů, tj iontové přechody mezi membránami a tím zabíjení buňky různými účinky. Například únik iontů dovnitř mitochondrie zastaví mitochondriální ATP produkce v buňkách s mitochondriemi.[16]

Gramicidiny lze použít jako topické antibiotické léky v nízkých dávkách, i když jsou potenciálně smrtelné pro lidské buňky. Bakterie umírají při nižších koncentracích gramicidinu než lidské buňky.[3] Gramicidiny se nepoužívají interně, protože to může způsobit jejich významný příjem hemolýza a být toxický pro játra, ledviny, mozkové pleny a čichový systém mimo jiné.[16]

Reference

  1. ^ A b C Budavari S (1996). Merckův index: encyklopedie chemikálií, léků a biologických látek (12. vydání). Merck. p. 712. ISBN  0911910123. OCLC  34552962.
  2. ^ A b C Kessler N, Schuhmann H, Morneweg S, Linne U, Marahiel MA (únor 2004). „Lineární pentadecapeptid gramicidin je sestaven ze čtyř multimodulárních neribozomálních peptidových syntetáz, které obsahují 16 modulů s 56 katalytickými doménami.“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (9): 7413–9. doi:10,1074 / jbc.M309658200. PMID  14670971.
  3. ^ A b Wang F, Qin L, Pace CJ, Wong P, Malonis R, Gao J (leden 2012). "Solubilizovaný gramicidin A jako potenciální systémová antibiotika". ChemBioChem. 13 (1): 51–5. doi:10.1002 / cbic.201100671. PMID  22113881.
  4. ^ Palm J, Fuchs K, Stammer H, Schumacher-Stimpfl A, Milde J (prosinec 2018). „Účinnost a bezpečnost trojité aktivní pastilky s angínou při léčbě pacientů s akutní faryngitidou: Výsledky multicentrické, randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studie s paralelními skupinami (DoriPha)“. International Journal of Clinical Practice. 72 (12): e13272. doi:10.1111 / ijcp.13272. PMC  6282512. PMID  30329199.
  5. ^ Bosscha MI, van Dissel JT, Kuijper EJ, Swart W, Jager MJ (leden 2004). „Účinnost a bezpečnost topického polymyxinu B, neomycinu a gramicidinu pro léčbu předpokládané bakteriální ulcerace rohovky“. British Journal of Ophthalmology. 88 (1): 25–8. doi:10.1136 / bjo.88.1.25. PMC  1771930. PMID  14693766.
  6. ^ Gilger BC, Allbaugh RA (2011). Koňská oftalmologie (2. vyd.). Elsevier Saunders. 111, 190. ISBN  9781437708462.
  7. ^ Dubos RJ (červen 1939). „Studie baktericidního činidla extrahovaného z půdního bacilu: I. Příprava činidla. Jeho aktivita in vitro“. The Journal of Experimental Medicine. 70 (1): 1–10. doi:10.1084 / jem.70.1.1. PMC  2133784. PMID  19870884.
  8. ^ A b Van Epps HL (únor 2006). „René Dubos: odkrývání antibiotik“. The Journal of Experimental Medicine. 203 (2): 259. doi:10.1084 / jem.2032fta. PMC  2118194. PMID  16528813.
  9. ^ Lum K (2017). „Výměna gramicidinu mezi lipidovými dvojvrstvy: důsledky pro mechanismus tvorby kanálu“. Biofyzikální deník. 113 (8): 1757–1767. Bibcode:2017BpJ ... 113.1757L. doi:10.1016 / j.bpj.2017.08.049. ISSN  0006-3495. PMC  5647621. PMID  29045870.
  10. ^ „Gramicidin z produktu Bacillus brevis č. G 5002“ (PDF). sigmaaldrich.com. 1997-09-06. Citováno 2019-10-03.
  11. ^ Sarges R, Bernhard W (1964). "gramicidin A. IV. Primární sekvence valicinu a isoleucinového gramicidinu A". Journal of the American Chemical Society. 86 (9): 1862–1863. doi:10.1021 / ja01063a049. ISSN  0002-7863.
  12. ^ A b C Meikle TG, Conn CE, Separovic F, Drummond CJ (2016). „Zkoumání strukturního vztahu mezi enkapsulovanými antimikrobiálními peptidy a mimetickou membránovou mimetickou lipidovou kubickou fází: studie s gramicidinem A“ “. RSC zálohy. 6 (73): 68685–68694. doi:10.1039 / C6RA13658C.
  13. ^ Urry DW (březen 1971). „Transmembránový kanál gramicidinu A: navrhovaná šroubovice pi (L, D)“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 68 (3): 672–6. Bibcode:1971PNAS ... 68..672U. doi:10.1073 / pnas.68.3.672. PMC  389014. PMID  5276779.
  14. ^ Ketchem RR, Hu W, Cross TA (září 1993). „Konformace gramicidinu A s vysokým rozlišením v lipidové dvojvrstvě podle NMR v pevné fázi“. Věda. 261 (5127): 1457–60. Bibcode:1993Sci ... 261.1457K. doi:10.1126 / science.7690158. PMID  7690158.
  15. ^ Sorochkina AI, Plotnikov EY, Rokitskaya TI, Kovalchuk SI, Kotova EA, Sychev SV a kol. (2012). „N-terminálně glutamátem substituovaný analog gramicidinu A jako protonoforu a selektivního mitochondriálního odpojovače“. PLOS ONE. 7 (7): e41919. Bibcode:2012PLoSO ... 741919S. doi:10.1371 / journal.pone.0041919. PMC  3404012. PMID  22911866.
  16. ^ A b David JM, Rajasekaran AK (2015). „Gramicidin A: Nová mise pro staré antibiotikum“. Journal of Kidney Cancer a VHL. 2 (1): 15–24. doi:10.15586 / jkcvhl.2015.21. PMC  5345515. PMID  28326255.