Antifolát - Antifolate
![]() Dihydrofolát reduktáza (DHFR) | ![]() Kyselina listová |
Antifoláty jsou třídou antimetabolit léky, které antagonizují (tj. blokují) působení kyselina listová (vitamin B9).[1] Primární funkce kyseliny listové v těle je jako kofaktor různých methyltransferáz zapojených do biosyntézy serinu, methioninu, thymidinu a purinu. Antifoláty proto inhibují buněčné dělení, syntézu a opravu DNA / RNA a syntézu proteinů. Některé jako proguanil, pyrimethamin a trimethoprim selektivně inhibují působení folátu v mikrobiálních organismech, jako jsou bakterie, prvoky a houby. Většina antifolátů působí inhibicí dihydrofolát reduktáza (DHFR).[2]
Porovnání dostupných agentů
Lék | Třída | Farmakologický cíl | Myelosupresivní účinek | Americká kategorie těhotenství | Indikace | Pozoruhodné nepříznivé účinky |
---|---|---|---|---|---|---|
Methotrexát[3] | Antineoplastický a imunosupresivum | Savčí DHFR | +++ | X | Malignity (zejména hematologické malignity a osteosarkom ), mimoděložního těhotenství a autoimunitních stavů (zejména revmatoidní artritida, psoriáza, Granulomatóza s polyangiitidou, Goodpasture syndrom, atd.) | Selhání ledvin nebo jater, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, infekce, aplastická anémie, oportunní infekce a účinky GI. |
Pemetrexed[4] | Antineoplastický | Savčí DHFR, TS, GARFT | +++ | D | Nemalobuněčný karcinom plic & mezoteliom | Nevolnost, zvracení, dušnost, zácpa, bolest na hrudi, průjem, úbytek hmotnosti, stomatitida vyrážka, horečka, periferní neuropatie, dehydratace, selhání ledvin, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza a erythema multiforme. |
Proguanil[5] | Antimalarikum | Protozoální DHFR | +/- | C | Malárie, prevence a léčba | Bolesti břicha, bolesti hlavy, zvýšené hodnoty LFT, myalgie, nevolnost, oportunní infekce, průjem, zvracení atd. Méně často Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, agranulocytóza, selhání jater, anafylaxe atd. |
Pyrimethamin[6] | Antiprotozoální | Protozoální DHFR | +/- | C | Malárie, toxoplazmóza a pneumonie způsobená pneumocystis jiroveci. | Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, agranulocytóza a aplastická anémie. |
Trimethoprim[7] | Širokospektrální antimikrobiální látka | Mikrobiální DHFR | +/- | C | Mnoho (zejména v kombinaci se sulfonamidem, sulfamethoxazolem); léčba a profylaxe pro pneumocystis jiroveci zápal plic, malárie a toxoplazmóza. Léčba melioidóza, shigelóza, listérie, infekce močového ústrojí akutní infekční exacerbace chronická bronchitida, profylaxe infekce u HIV pozitivních jedinců, prvoků cyklospora, atd. | Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, agranulocytóza a aplastická anémie. |
Mechanismus
Mnohé z nich jsou primárně inhibitory DHFR, ale raltitrexed je inhibitor thymidylát syntázy a pemetrexed inhibuje oba a třetí enzym.
Antifoláty působí specificky během syntézy DNA a RNA, a proto jsou cytotoxické během S-fáze buněčného cyklu. Mají tedy větší toxický účinek na rychle se dělící buňky (jako jsou maligní a myeloidní buňky a GI a sliznice dutiny ústní), které replikují svou DNA častěji, a tím inhibují růst a proliferaci těchto nerakovinných buněk i způsobující uvedené nežádoucí účinky.
Omezení
Vedlejší efekty
Antifolátový účinek se konkrétně zaměřuje na rychle se dělící buňky a má tendenci mít nepříznivé účinky na kostní dřeň, kůže, a vlasy. Tak jako folát je životně důležitá v prvním trimestru těhotenství pro zdravý vývoj plodu, užívání antifolátů je v těhotenství silně kontraindikováno a nese významné teratogenní riziko.
Nízké dávky methotrexátu mohou vyčerpat zásoby folátu a způsobit podobné nežádoucí účinky nedostatek folátu. Jak diety s vysokým obsahem kyseliny listové, tak doplňková kyselina listová mohou pomoci snížit toxické vedlejší účinky nízkých dávek methotrexátu, aniž by se snížila jeho účinnost.[8][9]Každý, kdo užívá methotrexát v nízkých dávkách pro výše uvedené zdravotní problémy, by se měl poradit s lékařem o potřebě doplňku kyseliny listové.
Odpor
I když je role folátu při léčbě rakoviny dobře zavedena, jeho dlouhodobá účinnost je snížena buněčnou odpovědí. V reakci na snížený tetrahydrofolát (THF) začne buňka přepisovat více DHF reduktázy, což je enzym, který redukuje DHF na THF. Protože methotrexát je a kompetitivní inhibitor DHF reduktázy mohou zvýšené koncentrace DHF reduktázy překonat inhibici léků.
Mnoho nových léků je ve vývoji pro snížení antifolátu odolnost vůči lékům.[10][11]
snímky
Léky, které mimochodem antagonizují folát
Název antifolát obvykle označuje léky, jejichž antagonismus folátů je úmyslný. Naproti tomu existují některé další léky, z několika třídy drog, které mimochodem antagonizují folát, jako nepříznivý efekt, ať už mírně nebo těžce. Tento efekt není často patrný, kromě případů, kdy způsobí a defekt neurální trubice u plodu neseného ženou užívající léky. Mezi takové léky patří i některé antikonvulziva (kyselina valproová, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, a primidon ) a trimethoprim. Lamotrigin je také antikonvulzivum se známým (z in vitro slabé anti-folátové účinky.[12]
Viz také
- Sulfonamidy, třída antimikrobiálních látek, která působí inhibicí biosyntézy folátů.
Reference
- ^ „NCI: antifolát“.
- ^ Ivan M. Kompis, Khalid Islam, Rudolf L. Then (2005). "Syntéza DNA a RNA: Antifoláty". Chem. Rev. 105: 593–620. doi:10.1021 / cr0301144. PMID 15700958.CS1 maint: používá parametr autoři (odkaz)
- ^ „Dávkování přípravku Trexall, Rheumatrex (methotrexát), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 10. ledna 2014.
- ^ „Dávkování přípravku Alimta (pemetrexed), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. 10. ledna 2014.
- ^ „Dávkování paludrinu (proguanilu), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 10. ledna 2014.
- ^ „Dávkování daraprimu (pyrimethaminu), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 12. ledna 2014.
- ^ „Dávkování primsolu, proloprimu (trimethoprimu), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 10. ledna 2014.
- ^ Morgan SL, Baggott JE, Alarcon GS (1997). „Methotrexát u revmatoidní artritidy: měla by se vždy podávat suplementace folátu“. BioDrugs. 8 (1): 164–75. doi:10.2165/00063030-199708030-00002. PMID 18020507.
- ^ Morgan SL, Baggott JE, Lee JY, Alarcon GS (1998). „Suplementace kyselinou listovou zabraňuje nedostatečné hladině folátů v krvi a hyperhomocysteinemii během dlouhodobé léčby methotrexátem u revmatoidní artritidy v nízkých dávkách: Důsledky pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění“. Journal of Rheumatology. 25 (3): 441–6. PMID 9517760.
- ^ Takimoto CH (1996). „Nové antifoláty: farmakologie a klinické aplikace“. Onkolog. 1 (1 & 2): 68–81. PMID 10387971.
- ^ Gangjee A, Jain HD, Kurup S (září 2007). „Nedávný pokrok v klasických a neklasických antifolátech jako protinádorových a antiopportunistických infekčních agensech: část I“. Anti-Cancer Agents Med Chem. 7 (5): 524–42. doi:10.2174/187152007781668724. PMID 17896913. Archivovány od originál dne 14.4.2013.
- ^ Brunton, Laurence (2011). Goodman & Gilmanův farmakologický základ terapeutik (12. vydání). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0071624428.
externí odkazy
- Antifoláty v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)