Dalbavancin - Dalbavancin

Dalbavancin
Dalbavancin B0.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyDalvance, Xydalba, Zeven
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa614036
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC88H100Cl2N10Ó28
Molární hmotnost1816.71 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Dalbavancin (HOSPODA, obchodní jména Dalvance v USA a Xydalba v EU) je nová generace druhé generace lipoglykopeptid antibiotikum léky. Patří do stejné třídy jako vankomycin, nejpoužívanější a jedna z mála způsobů léčby pacientů infikovaných rezistentní na meticilin Zlatý stafylokok (MRSA).[2]

Dalbavancin je polosyntetický lipoglykopeptid, který byl navržen tak, aby zlepšoval přírodní vlastnosti glykopeptidy aktuálně dostupné, vankomycin a teikoplanin.[3]Je odvozen z komplexu glykopeptidových antibiotik, označovaného jako A-40926, který je produkován novým kmenem Actinomadura. Dalbavancin je ve vědecké literatuře označován řadou jmen: MDL-63397, A -! - 1, BI-397, VER-001. Tyto různé štítky odrážely místo, kde byl výzkum prováděn: MDL představující Merrell-Dow-Lepetit, kde byl objeven počáteční komplex; BI s odkazem na BioSearch Italia, kde byl poprvé syntetizován samotný Dalbavancin; VER s odkazem na Versicor (se kterým se společnost Biosearch Italia spojila a vytvořila společnost Vicuron Pharmaceuticals). Klinické studie fáze 1, 2 a 3 byly provedeny společností Vicuron a byla podána první žádost o NDA. Vicuron získala společnost Pfizer v roce 2005, která se v té době rozhodla dále rozvíjet Dalbavancin a následně v roce 2009 prodala práva společnosti Durata Therapeutics.

Má to in vitro aktivita proti různým Grampozitivní patogeny[4][5] počítaje v to MRSA a rezistentní na meticilin Staphylococcus epidermidis (MRSE).[6] Je to jednou týdně, dvě dávky antibiotikum, na která práva Actavis získané při koupi Durata Therapeutics v roce 2014.[7]

Spojené státy. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil dalbavancin v květnu 2014 pro léčbu akutních bakteriálních infekcí kůže a struktur kůže (ABSSSI) způsobených některými citlivými bakteriemi, jako jsou Zlatý stafylokok včetně kmenů citlivých na meticilin a kmenů rezistentních na meticilin Streptococcus pyogenes v intravenózní dávkové formě.[8]

Lékařské použití

Dalbavancin je antibiotikum používané k léčbě akutních bakterií infekce kůže a struktury kůže (ABSSSI) u dospělých způsobené citlivými grampozitivními organismy, včetně rezistentních na methicilin Zlatý stafylokok (MRSA). Infekce MRSA se staly problematickými v komunitě a ve zdravotnických zařízeních kvůli rezistenci na mnoho dostupných antibiotik.[9] Protože dalbavancin prokázal účinnost proti MRSA a dalším mikroorganismům při léčbě závažných nebo život ohrožujících infekcí, byl to první lék schválený jako Kvalifikovaný produkt infekční nemoci podle zákona Generování antibiotických pobídek (GAIN), který je součástí zákona FDA o bezpečnosti a inovacích.[10]

Má silnou aktivitu proti mnoha grampozitivním bakteriím, včetně meticilin-senzitivních a meticilin-rezistentních Zlatý stafylokok, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius, a Streptococcus constellatus.[11] Na základě údajů MIC a dalších studií je dalbavancin účinnější a baktericidní, a proto vyžaduje proti těmto organismům nižší koncentrace než vankomycin.[12] Dalbavancin také ukazuje in vitro aktivita proti vankomycinu citlivému Enterococcus faecium a Enterococcus faecalis.[11] Jiné grampozitivní organismy patřící do skupiny Bacil spp., Listeria spp. a Corynebacterium spp. může ukázat in vitro citlivost a dalbavancin může vykazovat aktivitu proti enterokokům exprimujícím fenotyp VanB nebo VanC získané rezistence proti vankomycinu.[12][13] Proti gramnegativním bakteriím neexistuje klinicky významná aktivita.[12]

Dvě studie, DISCOVER 1 a DISCOVER 2, prokázaly neinferioritu dalbavancinu ve srovnání s vankomycinem / linezolidem při léčbě ABSSSI. Pacienti byli náhodně rozděleni tak, aby dostávali dvě dávky dalbavancinu 1. a 8. den nebo aby dostávali intravenózní vankomycin po dobu nejméně 3 dnů s možností přechodu na perorální linezolid k dokončení 10 až 14 dnů léčby. Vyšetřovatelé vyhodnotili jako primární cílový parametr zastavení šíření erytému souvisejícího s infekcí a nepřítomnost horečky po 48 až 72 hodinách a zjistili, že dalbavancin podávaný jednou týdně byl stejně účinný jako intravenózní podání vankomycinu dvakrát denně, po kterém následoval perorální linezolid.[14] Tento dávkovací režim jednou týdně může nabídnout výhodnou možnost léčby ve srovnání s dávkováním denně nebo dvakrát denně.[10]

Kontraindikace

Dalbavancin je kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na dalbavancin, jako jsou kožní reakce nebo anafylaxe, a u pacientů se známou přecitlivělostí na jiné glykopeptidy se doporučuje opatrnost. V současné době neexistují žádné údaje o zkřížené reaktivitě mezi dalbavancinem a vankomycinem.[11]

Vedlejší efekty

Nejběžnějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly ve studiích fáze II a fáze III, byly nauzea (5,5%), bolest hlavy (4,7%) a průjem (4,4%), stejně jako vyrážka (2,7%) a svědění (2,1%). Mezi další méně časté, ale závažné nežádoucí účinky patřily hematologické poruchy, hepatotoxicita, Clostridium difficile kolitida, bronchospazmus, reakce spojené s infuzí včetně Syndrom rudého muže a anafylaktický šok.[11] Ve studiích byl dalbavancin spojován s vyšším výskytem hemoragických příhod ve srovnání se srovnávacími skupinami a měl by být preventivním opatřením u pacientů podstupujících operaci nebo užívajících antikoagulancia.[12] Pacienti na dalbavancinu měli také post-výchozí hladiny alaninaminotransferázy (ALT), které byly 3krát vyšší než horní normální limit, někteří dokonce měli zvýšení 10krát vyšší než horní normální limit; osm z dvanácti pacientů léčených dalbavancinem však mělo komorbidní stavy, které mohly ovlivnit jejich ALT, ve srovnání s pouze jedním pacientem ve srovnávací skupině.[11] Neexistují žádné důkazy o ototoxicitě spojené s dalbavancinem.[13]

Lékové interakce

Klinické lékové interakce s dalbavancinem nebyly studovány a nezdá se, že by dalbavancin interagoval se substráty, inhibitory nebo induktory cytochromu P450. Bylo zjištěno, že má in vitro synergická interakce s antimikrobiálním oxacilinem, ale klinický význam této interakce ještě nebyl stanoven.[11]

Těhotenství a kojení

Použití dalbavancinu u těhotných žen nebylo dostatečně studováno a mělo by k němu dojít, pouze pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko pro plod. Studie na zvířatech neprokázaly embryo ani fetální toxicitu při dávkách, které byly 1,2 a 0,7násobkem dávky pro člověka. Bylo však pozorováno opožděné zrání plodu při dávce, která byla 3,5násobkem dávky u člověka. I když se dalbavancin vylučuje do mateřského mléka, není známo, zda se vylučuje do mateřského mléka. Mělo by se používat u kojících matek, pouze pokud potenciální přínos převyšuje potenciální riziko.[11] U zvířat neexistují žádné důkazy o teratogenitě.[13]

Výroba a složení

Dalbavancin se vyrábí fermentací vybraného produktu Nonomuraea kmen za vzniku přírodního glykopeptidového komplexu A-40926. Tento prekurzor je poté selektivně esterifikován na karboxylové skupině svého cukerného zbytku, jeho peptidylkarboxylová skupina je amidována a ester karboxylové skupiny s kyselinou N-acylaminoglukuronovou je zmýdelněn.[15] Výsledkem je směsná směs dvou úzce souvisejících strukturních rodin - A a B -, kterou lze dále rozdělit na celkem pět podtypů (viz tabulka níže).[1] Minimálně deset různých komponenty dalbavancinu byly popsány, z nichž B0 složka tvoří kolem 80–98% hmotn.[15]

Dalbavancinové homology
Základní struktura dalbavancinu
HomologAlkylový postranní řetězec N-acylaminoglukuronová kyselina (R.1)Amino-koncový substituent (R2)
A0CH (CH3)2H
A1CH2CH2CH3H
B0CH2CH (CH3)2H
B1CH2CH2CH2CH3H
B2CH2CH (CH3)2CH3

Mechanismus účinku

Dalbavancin je lipoglykopeptid patřící do stejné třídy glykopeptidů jako vankomycin. Podobně jako jiné glykopeptidy má dalbavancin svůj baktericidní účinek narušením biosyntézy buněčné stěny. Váže se na D-alanyl-D-alanylový zbytek na rostoucích peptidoglykanových řetězcích a zabraňuje výskytu transpeptidace, čímž brání prodloužení peptidoglykanu a tvorbě buněčné stěny. Dalbavancin také dimerizuje a zakotvuje se v lipofilní bakteriální membráně, čímž zvyšuje jeho stabilitu v cílovém prostředí a jeho afinitu k peptidoglykanu.[12]

Antimikrobiální aktivita koreluje s poměrem plochy pod křivkou závislosti koncentrace na čase k minimální inhibiční koncentraci pro Zlatý stafylokok.[11]

Metabolismus

Při hodnocení pomocí studií in vitro se: metabolismus dalbavancinu byl minimálně ovlivněn lidským jaterním systémem CYP450.[16] Další výzkumy buď s induktory nebo inhibitory tohoto enzymatického systému neprokázaly žádné změny v eliminaci nebo clearance dalbavancinu a dalbavancin nezměnil metabolismus modelových sloučenin těchto systémů CYP. Hydroxy-dalbavancin, minoritní metabolit, který byl identifikován pouze v moči, se také nezměnil ve své tvorbě nebo eliminaci pomocí těchto enzymových modelů.[16][17]

Dějiny

Dalbavancin byl podroben klinické studii fáze III pro dospělé s komplikovanými kožními infekcemi, ale v prosinci 2007 se FDA uvedl, že před schválením je zapotřebí více údajů.[7] Dne 9. září 2008 společnost Pfizer oznámila, že stáhne všechny marketingové aplikace k provedení dalšího klinického hodnocení fáze III.[18] Durata Therapeutics získala práva na dalbavancin v prosinci 2009 a zahájila dvě nové klinické studie fáze III pro léčbu ABSSSI.[19] Předběžné výsledky v roce 2012 byly slibné.[20]

Asi 1289 dospělých s ABSSSI dostalo náhodně dalbavancin nebo vankomycin a bylo zjištěno, že dalbavancin vykazuje účinnost srovnatelnou s vankomycinem.[21]

V květnu 2014 byl dalbavancin schválen FDA pro použití v USA pro ABSSSI, včetně MRSA a Streptococcus pyogenes infekce.

Reference

  1. ^ A b Hodnocení dalbavancinu Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002840/WC500183871.pdf
  2. ^ Společnost Vicuron Pharmaceuticals předkládá americkému úřadu pro kontrolu potravin a léčiv novou žádost o léčivo pro dalbavancin
  3. ^ Scheinfeld N (květen 2006). „Dalbavancin: recenze pro dermatology“. Dermatologický online deník. 12 (4): 6. PMID  17083861.
  4. ^ Chen AY, Zervos MJ, Vazquez JA (květen 2007). "Dalbavancin: nové antimikrobiální látky". International Journal of Clinical Practice. 61 (5): 853–63. doi:10.1111 / j.1742-1241.2007.01318.x. PMC  1890846. PMID  17362476.
  5. ^ Das B, Sarkar C, Biswas R, Pandey S (leden 2008). „Recenze: dalbavancin - nový lipoglykopeptidový antimikrobiální prostředek pro grampozitivní patogeny“. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 21 (1): 78–87. PMID  18166524.
  6. ^ Dalbavancin: nový lipoglykopeptidový antibakteriální přípravek
  7. ^ A b UPDATE 1-Pfizer říká, že americká FDA chce více údajů o antibiotiku. Prosince 2007
  8. ^ Americký FDA schvaluje přípravek Dalvance obsahující dalbavancin
  9. ^ Centra pro kontrolu a prevenci nemocí - rezistentní na meticilin Zlatý stafylokok (MRSA) infekce. https://www.cdc.gov/mrsa/
  10. ^ A b Dalbavancin: První I.V. antibiotikum pro akutní bakteriální kožní infekce. http://www.pharmacist.com/dalbavancin-first-iv-antibiotic-acute-bacterial-skin-infections
  11. ^ A b C d E F G h Dalvance (dalbavancin) pro injekci Úplné informace o předepisování. http://content.stockpr.com/duratatherapeutics/files/docs/Dalvance+APPROVED+USPI.PDF
  12. ^ A b C d E Bennet JW, Lewis JS, Ellis MW (2008). „Dalbavancin v léčbě komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání: přehled.“ Terapeutika a řízení klinických rizik 4 (1): 31-40. PMC 2503664.
  13. ^ A b C Stručný dokument FDA: Zasedání poradního výboru proti infekčním drogám. NDA 21-883: Dalvance (Dalbavancin) pro injekce. https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM390792.pdf
  14. ^ Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S, Das AF, Dunne MW (červen 2014). „Dalbavancin jednou týdně versus denní konvenční léčba kožní infekce“. The New England Journal of Medicine. 370 (23): 2169–79. doi:10.1056 / NEJMoa1310480. PMID  24897082.
  15. ^ A b US patent 7119061 
  16. ^ A b Leuthner KD, Buechler KA, Kogan D, Saguros A, Lee HS (červen 2016). „Klinická účinnost dalbavancinu pro léčbu akutních bakteriálních infekcí kůže a struktur kůže (ABSSSI)“. Terapeutika a řízení klinických rizik. 12: 931–40. doi:10.2147 / TCRM.S86330. PMC  4907732. PMID  27354809.
  17. ^ Buckwalter M, Dowell JA (listopad 2005). „Populační farmakokinetická analýza dalbavancinu, nového lipoglykopeptidu“. Journal of Clinical Pharmacology. 45 (11): 1279–87. doi:10.1177/0091270005280378. PMID  16239361. S2CID  42875399.
  18. ^ „Pfizer stáhne globální marketingové aplikace pro dalbavancin, aby provedl nový pokus“ (Tisková zpráva). Pfizer Inc. 2008-09-09. Citováno 2008-09-11.
  19. ^ Durata zahajuje zápis do studia Dalbavancinu. Objev a vývoj drog - 5. října 2011.
  20. ^ Společnost Durata Therapeutics oznamuje výsledky klinické studie fáze 3 pro dalbavancin v léčbě ABSSSI
  21. ^ Klinická studie bezpečnosti a účinnosti společnosti Dalvance ABSSSI, výsledky ukázaly, že přípravek Dalvance byl stejně účinný jako vankomycin[mrtvý odkaz ]

externí odkazy

  • "Dalbavancin". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.