Inhibitor topoizomerázy - Topoisomerase inhibitor

Inhibitory topoizomerázy jsou chemické sloučeniny, které blokují působení topoizomerázy^[1] (topoizomeráza I a II), které jsou enzymy které řídí změny v DNA struktura^[2] podle katalyzující rozbití a opětovné připojení fosfodiester páteř řetězců DNA během normálu buněčný cyklus.

V posledních letech se topoizomerázy staly oblíbeným cílem rakovina chemoterapie. Předpokládá se, že inhibitory topoizomerázy blokují ligace krok buněčného cyklu, generování jedno a dvouřetězcových zlomů, které poškozují integritu genomu. Zavedení těchto zlomů následně vede k apoptóze a buněčné smrti.

Inhibitory topoizomerázy mohou také fungovat jako antibakteriální agenti.^[3] Chinolony (počítaje v to kyselina nalidixová a ciprofloxacin ) mají tuto funkci.^[4] Chinolony se vážou na tyto enzymy a zabraňují jim dekantace replikující DNA.

Klasifikace

Inhibitory topoizomerázy se často dělí podle enzymu, který inhibují:^[5]

• Topoizomeráza I inhibitory: irinotekan, topotekan, kamptotecin, diflomotekan a lamellarin D všechny topoizomerázy cílového typu IB,
• Topoizomeráza II inhibitory: etoposid (VP-16), teniposid, doxorubicin, daunorubicin, mitoxantron, amsakrin, elipticiny, kyselina aurintrikarboxylová,^[6] a HU-331, chinon syntetizovaný z kanabidiol.

Četné rostliny odvozené přírodní fenoly (např. EGCG,^{[7][8][9][10][11]} genistein, kvercetin, resveratrol ) mají silné inhibiční vlastnosti na topoizomerázu ovlivňující oba typy enzymů. Mohou vyjadřovat funkci fytoalexiny - sloučeniny produkované rostlinami pro potírání škůdců a škůdců.

Může dojít k použití inhibitorů topoizomerázy k antineoplastické léčbě sekundární novotvary kvůli vlastnostem sloučenin poškozujících DNA. Také polyfenoly pocházející z rostlin vykazují známky karcinogenity, zejména u plodů a novorozenců, kteří sloučeniny dostatečně nedetoxikují.^[12][13][14] Souvislost mezi vysokým příjmem čaj (obsahující polyfenoly ) během těhotenství a bylo zjištěno zvýšené riziko dětských maligních nádorů centrálního nervového systému (CNS).^[15][16]

Inhibitory topoizomerázy typu I.

Lidská topoizomeráza I (Top1) je základní enzym, který uvolňuje nadšroubovici DNA během replikace a transkripce. Top1 generuje DNA jednořetězcové zlomy, které umožňují rotaci štěpeného vlákna kolem osy dvojité šroubovice. Top1 také nanovo liguje rozštěpený řetězec, aby obnovil neporušenou duplexní DNA. Meziprodukty Top1-DNA, známé jako štěpící komplexy, jsou za normálních okolností přechodné a na nízké úrovni. Ošetření inhibitory Top1, jako jsou kamptoteciny, však stabilizuje štěpitelné komplexy, zabrání reorganizaci DNA a způsobí smrtící zlomy řetězců DNA. Rakovinové buňky jsou selektivně citlivé na generování těchto lézí DNA.^{[Citace je zapotřebí ]}

Top1 je validovaný cíl pro léčbu lidských rakovin. Kamptotheciny patří mezi nejúčinnější protinádorová léčiva, která byla nedávno uvedena do klinické praxe. V tomto ohledu je derivát kamptothecinu topotekan (Hycamtin) schválen americkým FDA pro léčbu rakoviny vaječníků a plic. Pro léčbu rakoviny tlustého střeva je schválen další derivát kamptothecinu irinotekan (CPT11).^{[Citace je zapotřebí ]}

Existují však určitá klinická omezení derivátů kamptothecinu. Mezi ně patří: 1) spontánní inaktivace na laktonovou formu v krvi, 2) rychlé zvrácení zachyceného štěpitelného komplexu po odstranění léku, což vyžaduje prodloužené infuze, 3) rezistence rakovinných buněk k nadměrné expresi membránových transportérů a 4) vedlejší účinky omezující dávku průjem a neutropenie.^{[Citace je zapotřebí ]}

Aby se vyhnuli těmto omezením, vyvinuli Dr. Mark Cushman z Purdue University a Dr. Yves Pommier z Národního onkologického institutu rodinu nekamptothecinových inhibitorů indenoisochinolinu Top1. Na rozdíl od kamptotecinů jsou indenoisochinoliny: 1) chemicky stabilní v krvi, 2) inhibitory štěpitelných komplexů Top1 na odlišných místech, 3) nejsou substráty membránových transportérů a 4) účinnější jako protinádorová činidla na zvířecích modelech. Předklinické a IND balení podané u amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv spolu s kompletní produkcí GMP podporující molekulu olova jsou součástmi publikovaných a nepublikovaných informací, na které se vztahuje licenční smlouva s Purdue Research Foundation, National Cancer Center a Linus Oncology, Inc. .^{[Citace je zapotřebí ]}

Společnost Linus Oncology získala licenci na duševní vlastnictví, které pokrývá vývoj těchto a souvisejících derivátů indenoisochinolinu. Studie fáze I u dospělých s relapsem pevných nádorů a lymfomů probíhá (2012).^{[Citace je zapotřebí ]}

Indenoisochinoliny (zelené) tvoří ternární komplexy Top1 (hnědé) a DNA (modré) (Pommier et al.) A působí jako mezifázové inhibitory.^{[Citace je zapotřebí ]}

Existuje několik výhod těchto nových ne-kamptothecinových inhibitorů Top1 ve srovnání s analogy kamptothecinu schválenými FDA:^{[Citace je zapotřebí ]}

• Jsou to syntetické a chemicky stabilní sloučeniny
• Místa štěpení Top1 zachycená indenoisochinoliny mají různá genomická umístění, což znamená rozdílné cílení na genomy rakovinných buněk
• Komplexy štěpení Top1 zachycené indenoisochinoliny jsou stabilnější, což svědčí o prodlouženém působení léku
• Indenoisochinoliny se používají jen zřídka nebo se nepoužívají jako substráty pro efluxní pumpy odolnosti proti více lékům (ABCG2 a MDR-1).

Na základě těchto vysoce příznivých charakteristik jsou v současné době hodnoceny dva indenoisochinolinové deriváty (ze série> 400 molekul), indotekan (LMP400; NSC 743400) a indimitecan (LMP776; NSC 725776) v I. fázi klinického hodnocení prováděného v Národním Cancer Institute pro pacienty s relabujícími solidními nádory a lymfomy.^[17]

Inhibitory topoizomerázy typu II

Tyto inhibitory se dělí do dvou hlavních tříd: topoizomeráza jedy, které se zaměřují na komplex topoizomeráza-DNA, a topoizomerázu inhibitory, které narušují katalytický obrat.^{[Citace je zapotřebí ]}

Jedy Topo II

Mezi příklady jedů topoizomerázy patří:

• eukaryotický inhibitory topoizomerázy typu II (topo II): amsakrin, etoposid etoposid fosfát, teniposid a doxorubicin. Tyto léky jsou protinádorové terapie.
• bakteriální inhibitory topoizomerázy typu II (gyráza a topo IV): fluorochinolony. Jedná se o antibakteriální látky a zahrnují fluorochinolony, jako je ciprofloxacin.

Některé z těchto jedů podporují přímou štěpnou reakci (fluorochinolony), zatímco jiné jedy zabraňují opětovnému ligaci DNA (etoposid a teniposid).

Jedy topoizomeráz typu IIA mohou přednostně cílit na prokaryotické a eukaryotické enzymy, což z nich činí atraktivní kandidáty na léky. Ciprofloxacin zacílí na prokaryoty více než tisíckrát více, než zacílí na eukaryotické topo II. Ciprofloxacin je přesto silný jed závislý na dávce typu II, a proto způsobuje hromadnou destrukci tkáňových buněk.^[18] Tento špatný bezpečnostní profil je jedním z důvodů, proč FDA doporučil, aby se fluorochinolony používaly pouze jako léčba poslední možnosti.

Inhibitory Topo II

Tyto inhibitory cílí na N-koncovou doménu ATPázy topo II a zabraňují převrácení topo II.

Mezi příklady inhibitorů topoizomerázy patří:

• ICRF-193.^[19] Struktura této sloučeniny vázané na doménu ATPázy byla vyřešena Classenem (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004), který ukazuje, že se léčivo váže nekompetitivně a blokuje dimerizaci domény ATPázy.^[20]
• genistein.

Syntetická letalita s nedostatkem WRN výraz

Syntetická letalita vzniká, když kombinace nedostatků v expresi dvou nebo více genů vede k buněčné smrti, zatímco nedostatek v expresi pouze jednoho z těchto genů ne. Nedostatky mohou nastat mutacemi, epigenetickými změnami nebo inhibitory genů. Syntetická letalita s inhibitorem topoizomerázy irinotekanem se zdá, že je podáván pacientům s rakovinou s nedostatečnou expresí genu pro opravu DNA WRN.^{[Citace je zapotřebí ]}

Analýza 630 lidských primárních nádorů v 11 tkáních to ukazuje hypermethylace z WRN CpG ostrovní promotor (se ztrátou exprese WRN proteinu) je běžnou událostí v tumorigenezi.^[21] WRN je potlačen asi v 38% kolorektální rakoviny a nemalobuněčné plicní karcinomy a asi tak 20% rakoviny žaludku, rakoviny prostaty, rakoviny prsu, non-Hodgkinovy ​​lymfomy a chondrosarkomy plus na významných úrovních u ostatních hodnocených druhů rakoviny. The WRN proteinová helikáza je důležitá v homologní rekombinace Oprava DNA a má také role v nehomologní spojování konců Oprava DNA a základní excize DNA oprava.^[22]

Retrospektivní studie z roku 2006 s dlouhým klinickým sledováním byla provedena u pacientů s rakovinou tlustého střeva léčených inhibitorem topoizomerázy. irinotekan. V této studii bylo hypermethylováno 45 pacientů WRN promotory genů a 43 pacientů nemetylováno WRN promotéři.^[21] Irinotekan byl silněji přínosný pro pacienty s hypermethylácí WRN promotory (přežití 39,4 měsíce) než pro ty, kteří nemají methylovaný WRN promotéry (20,7 měsíce přežití). Zdálo se tedy, že inhibitor topoizomerázy je zvláště synteticky letální s nedostatkem WRN výraz. Další hodnocení rovněž ukázala syntetickou letalitu nedostatečné exprese WRN a inhibitory topoizomerázy.^{[23][24][25][26][27]}

Reference

Bibliografie

• Antony S, Agama KK, Miao ZH, Takagi K, Wright MH, Robles AI, Varticovski L, Nagarajan M, Morrell A, Cushman M, Pommier Y (listopad 2007). „Nové indenoisochinoliny NSC 725776 a NSC 724998 produkují perzistentní štěpící komplexy topoizomerázy I a překonávají rezistenci na více léčiv“. Cancer Res. 67 (21): 10397–405. doi:10.1158 / 0008-5472.can-07-0938. PMID  17974983.
• Antony S, Agama KK, Miao ZH, Hollingshead M, Holbeck SL, Wright MH, Varticovski L, Nagarajan M, Morrell A, Cushman M, Pommier Y (2006). „Bisindenoisochinolin bis-1,3 - {(5,6-dihydro-5,11-diketo-llH-indeno [l, 2-c] isochinolin) -6-propylamino} propan-bis (trifluoracetát) (NSC 727357), a Interkalátor DNA a inhibitor topoizomerázy s protinádorovou aktivitou ". Mol. Pharmacol. 70 (3): 1109–1120. doi:10,1124 / mol. 106,024372. PMID  16798938. S2CID  15829471.
• Antony S, Kohlhagen G, Agama K, Jayaraman M, Cao S, Durrani FA, Rustum YM, Cushman M, Pommier Y (únor 2005). „Inhibice buněčné topoizomerázy I a antiproliferativní aktivita působením MJ-III-65 (NSC 706744), což je jed indenoisochinolin topoizomeráza I“. Mol. Pharmacol. 67 (2): 523–30. doi:10,1124 / mol 104,003889. PMID  15531731. S2CID  6220324.
• Antony S, Jayaraman M, Laco G, Kohlhagen G, Kohn KW, Cushman M, Pommier Y (listopad 2003). „Diferenciální indukce komplexů štěpení topoizomerázy I-DNA pomocí indenoisochinolinu MJ-III-65 (NSC 706744) a kamptothecinu: analýza sekvence bází a aktivita proti topoizomerázám rezistentním na kamptothecin I.“. Cancer Res. 63 (21): 7428–35. PMID  14612542.
• Bakshi RP, Sang D, Morrell A, Cushman M, Shapiro TA (leden 2009). „Aktivita indenoisochinolinů proti africkým trypanosomům“. Antimicrob. Agenti Chemother. 53 (1): 123–8. doi:10.1128 / aac.00650-07. PMC  2612167. PMID  18824603.
• Baxter J, Diffley JF (červen 2008). „Inaktivace topoizomerázy II brání dokončení replikace DNA u začínajících kvasinek“. Molekulární buňka. 30 (6): 790–802. doi:10.1016 / j.molcel.2008.04.019. PMID  18570880.
• Burgess DJ, Doles J, Zender L, Xue W, Ma B, McCombie WR, Hannon GJ, Lowe SW, Hemann MT (červenec 2008). „Hladiny topoizomerázy určují chemoterapeutickou odpověď in vitro a in vivo". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105 (26): 9053–8. Bibcode:2008PNAS..105,9053B. doi:10.1073 / pnas.0803513105. PMC  2435590. PMID  18574145.
• Cho WJ, Le QM, My Van HT, Youl Lee K, Kang BY, Lee ES, Lee SK, Kwon Y (červenec 2007). „Návrh, dokování a syntéza nových indeno [1,2-c] isochinolinů pro vývoj protinádorových látek jako inhibitorů topoizomerázy I“. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (13): 3531–4. doi:10.1016 / j.bmcl.2007.04.064. PMID  17498951.
• Cinelli MA, Cordero B, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman M (říjen 2009). „Syntéza a biologické hodnocení 14- (aminoalkyl-aminomethyl) aromathecinů jako inhibitorů topoizomerázy I: zkoumání hypotézy sdílených vztahů mezi strukturou a aktivitou“. Bioorg. Med. Chem. 17 (20): 7145–55. doi:10.1016 / j.bmc.2009.08.066. PMC  2769207. PMID  19783447.
• Cinelli MA, Morrell AE, Dexheimer TS, Agama K, Agrawal S, Pommier Y, Cushman M (srpen 2010). „Vztahy mezi strukturou a aktivitou inhibitorů aromathecin topoizomerázy I substituovaných na kruhu silně podporují vazebný režim podobný kamptothecinu“. Bioorg. Med. Chem. 18 (15): 5535–52. doi:10.1016 / j.bmc.2010.06.040. PMC  2911012. PMID  20630766.
• Cinelli MA, Morrell A, Dexheimer TS, Scher ES, Pommier Y, Cushman C (srpen 2008). „Návrh, syntéza a biologické hodnocení 14-substituovaných aromathecinů jako inhibitorů topoizomerázy I“. J. Med. Chem. 51 (15): 4609–19. doi:10.1021 / jm800259e. PMC  2538619. PMID  18630891.
• Cushman M, Jayaraman M, Vroman JA, Fukunaga AK, Fox BM, Kohlhagen G, Strumberg D, Pommier Y (říjen 2000). „Syntéza nových indeno [1,2-c] isochinolinů: cytotoxické nekamptothecinové topoizomerázy I“. J. Med. Chem. 43 (20): 3688–98. doi:10.1021 / jm000029d. PMID  11020283.
• Holleran JL, Parise RA, Yellow-Duke AE, Egorin MJ, Eiseman JL, Covey JM, Beumer JH (září 2010). „Kapalinová chromatografie - tandemový hmotnostní spektrometrický test pro kvantifikaci nových inhibitorů indenoisochinolin topoizomerázy I v lidské plazmě, NSC 743400 a NSC 725776 v lidské plazmě“. J. Pharm. Biomed. Anální. 52 (5): 714–20. doi:10.1016 / j.jpba.2010.02.020. PMC  2865235. PMID  20236781.
• Ioanoviciu A, Antony S, Pommier Y, Staker BL, Stewart L, Cushman M (2005). „Syntéza a mechanismus akčních studií řady jedů norindenoisochinolin topoizomerázy I odhaluje inhibitor s převrácenou orientací v komplexu ternární DNA-enzym-inhibitor, jak je stanoveno rentgenovou krystalografickou analýzou.“ J. Med. Chem. 48 (15): 4803–14. doi:10.1021 / jm050076b. PMID  16033260.
• Kinders RJ, Hollingshead M, Lawrence S, Ji J, Tabb B, Bonner WM, Pommier Y, Rubinstein L, Evrard YA, Parchment RE, Tomaszewski J, Doroshow JH (listopad 2010). „Vývoj validovaného imunofluorescenčního testu pro yH2AX jako farmakodynamického markeru aktivity inhibitoru topoizomerázy I“. Clin. Cancer Res. 16 (22): 5447–57. doi:10.1158 / 1078-0432.ccr-09-3076. PMC  2982895. PMID  20924131.
• Kiselev E, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman M (prosinec 2010). „Návrh, syntéza a hodnocení dibenzo [c, h] [1,6] naftyridinů jako inhibitorů topoizomerázy I a potenciálních protinádorových látek“. J. Med. Chem. 53 (24): 8716–26. doi:10.1021 / jm101048k. PMC  3064471. PMID  21090809.
• Marchand C, Antony S, Kohn KW, Cushman M, Ioanoviciu A, Staker BL, Burgin AB, Stewart L, Pommier Y (únor 2006). „Nová struktura norindenoisochinolinu odhaluje běžné paradigma mezifázového inhibitoru pro ternární zachycování kovalentních komplexů topoizomerázy I-DNA“. Mol. Cancer Ther. 5 (2): 287–95. doi:10.1158 / 1535-7163.mct-05-0456. PMC  2860177. PMID  16505102.
• Morrell A, Placzek M, Parmley S, Grella B, Antony S, Pommier Y, Cushman M (září 2007). „Optimalizace indenonového kruhu inhibitorů indenoisochinolin topoizomerázy I“. J. Med. Chem. 50 (18): 4388–404. doi:10.1021 / jm070307 +. PMID  17676830.
• Morrell A, Placzek M, Parmley S, Antony S, Dexheimer TS, Pommier Y, Cushman M (září 2007). „Nitrované indenoisochinoliny jako inhibitory topoizomerázy I: systematická studie a optimalizace“. J. Med. Chem. 50 (18): 4419–30. doi:10.1021 / jm070361q. PMID  17696418.
• Morrell A, Jayaraman M, Nagarajan M, Fox BM, Meckley MR, Ioanoviciu A, Pommier Y, Antony S, Hollingshead M, Cushman M (srpen 2006). „Vyhodnocení inhibitorů indenoisochinolin topoizomerázy I pomocí testu s dutými vlákny“. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (16): 4395–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2006.05.048. PMID  16750365.
• Nagarajan M, Morrell A, Antony S, Kohlhagen G, Agama K, Pommier Y, Ragazzon PA, Garbett NC, Chaires JB, Hollingshead M, Cushman M (srpen 2006). "Syntéza a biologické hodnocení bisindenoisochinolinů jako inhibitorů topoizomerázy I". J. Med. Chem. 49 (17): 5129–40. doi:10.1021 / jm060046o. PMID  16913702.
• Nagarajan M, Xiao X, Antony S, Kohlhagen G, Pommier Y, Cushman M (2003). "Design, syntéza a biologické hodnocení inhibitorů indenoisochinolin topoizomerázy I s polyaminovými postranními řetězci na laktamovém dusíku". J. Med. Chem. 46 (26): 5712–24. doi:10.1021 / jm030313f. PMID  14667224.
• Pfister TD, Reinhold WC, Agama K, Gupta S, Khin SA, Kinders RJ, Parchment RE, Tomaszewski JE, Doroshow JH, Pommier Y (červenec 2009). „Hladiny topoizomerázy I v panelu rakovinných buněčných linií NCI-60 stanovené validovanou analýzou ELISA a microarray analýzou a korelací s citlivostí na indenoisochinolin“. Mol. Cancer Ther. 8 (7): 1878–84. doi:10.1158 / 1535-7163.mct-09-0016. PMC  2728499. PMID  19584232.
• Pommier Y, Cushman M (květen 2009). „Indenoisochinolin-nekamptotecin topoizomeráza I inhibitory: aktualizace a perspektivy“. Mol. Cancer Ther. 8 (5): 1008–14. doi:10.1158 / 1535-7163.mct-08-0706. PMC  2888777. PMID  19383846.
• Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (květen 2010). „DNA topoizomerázy a jejich otrava protirakovinnými a antibakteriálními léky“. Chem. Biol. 17 (5): 421–33. doi:10.1016 / j.chembiol.2010.04.012. PMC  7316379. PMID  20534341.
• Pommier Y (červenec 2009). „Inhibitory DNA topoizomerázy I: chemie, biologie a mezifázová inhibice“. Chem. Rev. 109 (7): 2894–902. doi:10.1021 / cr900097c. PMC  2707511. PMID  19476377.
• Pommier Y (2006). „Inhibitory topoizomerázy I: kamptoteciny a dále“. Nat. Rev. Rakovina. 6 (10): 789–802. doi:10.1038 / nrc1977. PMID  16990856. S2CID  25135019.
• Pommier Y (2004). „Kamptoteciny a topoizomeráza I: noha ve dveřích. Cílení na genom nad topoizomerázu I pomocí kamptothecinů a nových protinádorových léčiv: význam replikace DNA, oprav a kontrolních bodů buněčného cyklu“. Curr. Med. Chem. Agenti proti rakovině. 4 (5): 429–34. doi:10.2174/1568011043352777. PMID  15379698. S2CID  1468756.
• Song Y, Shao Z, Dexheimer TS, Scher ES, Pommier Y, Cushman M (březen 2010). „Strukturovaný design, syntéza a biologické studie nových protinádorových inhibitorů norindenoisochinolin topoizomerázy I“. J. Med. Chem. 53 (5): 1979–89. doi:10.1021 / jm901649x. PMC  2838169. PMID  20155916.
• Sordet O, Goldman A, Redon C, Solier S, Rao VA, Pommier Y (srpen 2008). „Požadavek topoizomerázy I na apoptotické štěpení indukované receptorem smrti“. J. Biol. Chem. 283 (34): 23200–8. doi:10.1074 / jbc.m801146200. PMC  2516995. PMID  18556653.
• Staker BL, Feese MD, Cushman M, Pommier Y, Zembower D, Stewart L, Burgin AB (duben 2005). "Struktury tří tříd protinádorových látek navázaných na kovalentní komplex lidské topoizomerázy I-DNA". J. Med. Chem. 48 (7): 2336–45. doi:10.1021 / jm049146p. PMID  15801827.
• Teicher BA (2008). „Další generace inhibitorů topoizomerázy I: zdůvodnění a strategie biomarkerů“. Biochem. Pharmacol. 75 (6): 1262–71. doi:10.1016 / j.bcp.2007.10.016. PMID  18061144.
• Seng CH, Chen YL, Lu PJ, Yang CN, Tzeng CC (2008). "Syntéza a antiproliferativní hodnocení určitých indeno [1,2-c] chinolinových derivátů". Bioorg. Med. Chem. 16 (6): 3153–62. doi:10.1016 / j.bmc.2007.12.028. PMID  18180162.
• Tuduri S, Crabbé L, Conti C, Tourrière H, Holtgreve-Grez H, Jauch A, Pantesco V, DeVos J, Thomas A, Theillet C, Pommier Y, Tazi J, Coquelle A, Pasero P (listopad 2009). „Topoizomeráza I potlačuje genomovou nestabilitu prevencí interference mezi replikací a transkripcí“. Nat. Cell Biol. 11 (11): 1315–24. doi:10.1038 / ncb1984. PMC  2912930. PMID  19838172.
• Van HT, Le QM, Lee KY, Lee ES, Kwon Y, Kim TS, Le TN, Lee SH, Cho WJ (listopad 2007). „Pohodlná syntéza indeno [1,2-c] isochinolinů jako omezených forem 3-arylisochinolinů a dokovací studie inhibitoru topoizomerázy I do komplexu DNA-topoizomeráza I“. Bioorg Med Chem Lett. 17 (21): 5763–7. doi:10.1016 / j.bmcl.2007.08.062. PMID  17827007.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
• Nagarajan M .; Morrell A .; Ioanoviciu A .; Antony S .; Kohlhagen G .; Hollingshead M .; Pommier Y .; Cushman M. (2006). "Syntéza a hodnocení inhibitorů indenoisochinolin topoizomerázy I substituovaných dusíkovými heterocykly". J. Med. Chem. 49 (21): 6283–6289. doi:10.1021 / jm060564z. PMC  2526314. PMID  17034134.