Vaborbaktam - Vaborbactam - Wikipedia
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Trasy z správa | IV |
| ATC kód |
|
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Informační karta ECHA | 100.235.136  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C12H16BNÓ5S |
| Molární hmotnost | 297.13 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
Vaborbaktam (HOSPODA )[1] je ne-β-laktam inhibitor β-laktamázy objeveno společností Rempex Pharmaceuticals, dceřinou společností The Medicines Company. I když to není efektivní jako antibiotikum sám o sobě obnovuje účinnost stávajících antibiotik tím, že inhibuje enzymy β-laktamázy, které by je jinak degradovaly. V kombinaci s vhodným antibiotikem může být použit k léčbě gramnegativní bakteriální infekce.[2]
Ve Spojených státech kombinovaný lék meropenem / vaborbactam (Vabomere) je schválen Úřad pro kontrolu potravin a léčiv pro komplikované infekce močového ústrojí a pyelonefritida.[3]
Biochemie
Vaborbaktam je a kyselina boritá Inhibitor β-laktamázy s vysokou afinitou k serin β-laktamázy, včetně Klebsiella pneumoniae karbapenemáza (KPC).[4]Vaborbaktam inhibuje celou řadu β-laktamáz, přičemž vykazuje 69 nM K.i proti KPC-2 karbapenemase a ještě nižší inhibiční konstanty proti CTX-M-15 a SHV-12. Boronové kyseliny mají neobvyklou schopnost reverzibilně vytvářet kovalentní vazby s alkoholy, jako je Aktivní stránky serin v serinkarbapenemáze. Tato vlastnost jim umožňuje fungovat jako analogie přechodového stavu serolkarbapenemázou katalyzovanou hydrolýzu laktamu a tím inhibovat tyto enzymy.[2]
Karbapenemázy lze obecně rozdělit do dvou různých kategorií na základě mechanismu, který používají hydrolyzovat the laktam zazvonit v jejich substráty: Metallo-β-laktamázy obsahují vázané zinek ionty na jejich aktivních místech, a proto jsou inhibovány chelatačními činidly, jako jsou EDTA, zatímco serin karbapenemázy obsahují Aktivní stránky serin který se podílí na hydrolýze substrátu.[5] Hydrolýza katalyzovaná serinkarbapenemázou využívá třístupňový proces mechanismus představovat acylace a deacylační kroky analogické mechanismu hydrolýzy peptidu katalyzovaného peptidem, probíhající přes čtyřboký přechodový stav.[5][6]
Vzhledem k jejich mechanismu účinku je možnost nepříznivých účinků vyvolaných inhibicí endogenních serinových hydroláz zjevným možným problémem ve vývoji inhibitorů β-laktamáz kyseliny borité a ve skutečnosti kyselin boritých jako bortezomib byly dříve zkoumány nebo vyvinuty jako inhibitory různých lidských proteáz.[2] Vaborbaktam je však vysoce specifický inhibitor β-laktamázy s IC50 >> 1 mM proti všem lidským serinovým hydrolázám, proti kterým byl testován.[2] V souladu s jeho vysokou in vitro specificita, vaborbaktam vykazoval dobrý bezpečnostní profil v klinických studiích fáze I u člověka, s podobnými nežádoucími účinky pozorovanými jak ve skupině s placebem, tak v léčebných skupinách.[7] Hecker a kol. tvrdí, že tato specificita vyplývá z vyšší afinity člověka proteázy na lineární molekuly; očekává se tedy, že a bór heterocyklus bude mít na ně nulový účinek.
Reference
- ^ „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN). Doporučené mezinárodní nechráněné názvy: seznam 75“ (PDF). Světová zdravotnická organizace. 161–2.
- ^ A b C d Hecker SJ, Reddy KR, Totrov M, Hirst GC, Lomovskaya O, Griffith DC a kol. (Květen 2015). "Objev cyklického inhibitoru β-laktamázy z kyseliny borité (RPX7009) s užitkovostí oproti serinovým karbapenemázám třídy". Journal of Medicinal Chemistry. 58 (9): 3682–92. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b00127. PMID 25782055.
- ^ „FDA schvaluje nové antibakteriální léčivo“ (Tisková zpráva). Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 29. srpna 2017.
- ^ Burgos RM, Biagi MJ, Rodvold KA, Danziger LH (říjen 2018). "Farmakokinetické hodnocení meropenemu a vaborbaktamu pro léčbu infekce močových cest". Názor odborníka na metabolismus a toxikologii drog. 14 (10): 1007–1021. doi:10.1080/17425255.2018.1511702. PMID 30106599. S2CID 52006261.
- ^ A b Queenan AM, Bush K (červenec 2007). „Karbapenemázy: univerzální beta-laktamázy“. Recenze klinické mikrobiologie. 20 (3): 440–58, obsah. doi:10.1128 / CMR.00001-07. PMC 1932750. PMID 17630334.
- ^ Lamotte-Brasseur J, Knox J, Kelly JA, Charlier P, Fonzé E, Dideberg O, Frére JM (prosinec 1994). „Struktury a katalytické mechanismy serinových beta-laktamáz v aktivním místě“. Recenze biotechnologií a genetického inženýrství. 12 (1): 189–230. doi:10.1080/02648725.1994.10647912. PMID 7727028.
- ^ Griffith DC, Loutit JS, Morgan EE, Durso S, Dudley MN (říjen 2016). „Fáze 1 Studie bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky β-laktamázového inhibitoru Vaborbactam (RPX7009) u zdravých dospělých subjektů“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 60 (10): 6326–32. doi:10.1128 / AAC.00568-16. PMC 5038296. PMID 27527080.