Klofazimin - Clofazimine
![]() | |
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Lampren |
Ostatní jména | N,5-bis(4-chlorfenyl) -3- (1-methylethylimino) -5H-fenazin-2-amin |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a682128 |
Trasy z správa | Pusou |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Odstranění poločas rozpadu | 70 dní |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.016.347 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C27H22Cl2N4 |
Molární hmotnost | 473,396 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
Bod tání | 210 až 212 ° C (410 až 414 ° F) |
| |
| |
![]() ![]() |
Klofazimin, prodávané pod značkou Lampren, je lék používaný společně s rifampicin a dapsone k léčbě malomocenství.[1] Specificky se používá pro multibacilární (MB) malomocenství a erythema nodosum leprosum.[2] Důkazy nejsou dostatečné na podporu jeho použití v jiných podmínkách[1] ačkoli retrospektivní studie zjistila, že klofazimin je 95% účinný při léčbě Komplex Mycobacterium avium (MAC) při podávání s a Makrolid a Ethambutol,[3] stejně jako léky Amikacin a Klarithromycin.[4] Ve Spojených státech je však klofazimin považován za a lék na vzácná onemocnění, není v lékárnách k dispozici a na jeho použití při léčbě MAC dohlíží Úřad pro kontrolu potravin a léčiv.[5] Užívá se ústy.[1]
Mezi časté nežádoucí účinky patří bolest břicha, průjem, svědění, suchá kůže a změna barvy kůže.[1] Může také způsobit otok podšívky gastrointestinální trakt, zvýšená hladina cukru v krvi a citlivost na slunce.[2] Není jasné, zda je užívání během těhotenství bezpečné.[1] Clofazimin je a fenazinové barvivo a věřili, že budou fungovat zásahem do DNA.[1]
Clofazimin byl objeven v padesátých letech 20. století v Trinity College, Dublin,[6] a schváleno pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 1986.[1] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace, nejbezpečnější a nejúčinnější léky potřebné v a zdravotní systém.[7] Ve Spojených státech není komerčně dostupný, ale lze jej získat z Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb USA.[1]
Lékařské použití
Klofazimin se primárně používá k léčbě malomocenství.[1] Jiné použití se neprokázalo jako bezpečné ani účinné.[1]
Byl studován v kombinaci s jinými antimykobakteriálními léky k léčbě Mycobacterium avium infekce u lidí s HIV / AIDS a Mycobacterium avium paratuberculosis. Klofazimin má také výrazný protizánětlivý účinek a je podáván ke kontrole leprové reakce, erytém nodosum leprosum (ENL). (Z AMA Drug Evaluations Annual, 1993, s. 1619). Droga se podává jako alternativa lidem, kteří nemohou tolerovat účinky dapsone pro malomocenství.[8]
Vedlejší efekty
Klofazimin produkuje růžovou až nahnědlou pigmentaci kůže u 75-100% pacientů během několika týdnů, stejně jako podobné zabarvení většiny tělních tekutin a sekrecí. Tyto změny barvy jsou reverzibilní, ale jejich zmizení může trvat měsíce až roky. V lékařské literatuře existují důkazy, že v důsledku podávání klofaziminu se vyvinulo několik pacientů Deprese což v některých případech vedlo k sebevraždě. Předpokládalo se, že deprese byla výsledkem tohoto chronického zabarvení kůže.[9]
Případy iktyóza a suchost kůže jsou také hlášeny v reakci na tento lék (8% -28%), stejně jako vyrážka a svědění (1-5%).[nutná lékařská citace ]
U 40–50% pacientů se rozvine gastrointestinální intolerance. Vzácně pacienti zemřeli na obstrukce střev a krvácení ze střeva nebo k nápravě stejného problému vyžadovali operaci břicha.[nutná lékařská citace ]
Mechanismus
Clofazimin působí vazbou na guaninové báze bakteriální DNA, čímž blokuje templátovou funkci DNA a inhibuje množení bakterií.[10][11] Rovněž zvyšuje aktivitu bakteriální fosfolipázy A2, což vede k uvolňování a akumulaci lysofosfolipidů,[10][11] které jsou toxické a inhibují množení bakterií.[12][13]
Clofazimin je také a FIASMA (funkční inhibitor kyselá sfingomyelináza ).[14]
Metabolismus
Klofazimin má biologický poločas asi 70 dní. Pitvy provedeno u těch, kteří zemřeli během show klofaziminu krystal -jako agregáty ve střevní sliznici, játra, slezina, a lymfatické uzliny.[15]
Dějiny
Clofazimin, původně známý jako B663, byl poprvé syntetizován v roce 1954 týmem vědců v Trinity College, Dublin: Frank Winder J.G. Belton, Stanley McElhinney, M.L. Conalty, Seán O'Sullivan a Dermot Twomey pod vedením Vincent Barry. Clofazimin byl původně zamýšlen jako lék proti tuberkulóze, ale ukázal se jako neúčinný. V roce 1959 výzkumník jménem Y. T. Chang identifikoval jeho účinnost proti malomocenství. Po klinických studiích v Nigérii a jinde v šedesátých letech švýcarská farmaceutická společnost Novartis uvedl na trh produkt v roce 1969 pod značkou Lampren.[Citace je zapotřebí ]
V prosinci 1986 bylo společnosti Novartis uděleno schválení FDA klofaziminu jako lék na vzácná onemocnění. Droga v současné době již není komerčně dostupná v EU Spojené státy.[16]
Společnost a kultura
Clofazimin je prodáván pod obchodním názvem Lampren Novartis. Jedním producentem molekuly klofaziminu je Sangrose Laboratories se sídlem v Mavelikara, Indie.[Citace je zapotřebí ]
Výzkum
Imunosupresivní účinky klofaziminu byly okamžitě zaznamenány při použití na zvířecím modelu. Makrofágy byly poprvé hlášeny jako inhibované v důsledku stabilizace lysozomální membrány klofaziminem.[17] Klofazimin také vykazoval na dávce závislou inhibici motility neutrofilů, transformaci lymfocytů,[18] vyvolané mitogeny PBMC proliferace[19] a solubilizaci předem vytvořených imunitních komplexů zprostředkovanou komplementem in vitro.[20] Mechanistické studium klofaziminu u člověka T buňky odhalilo, že tento lék je Kv1.3 (KCNA3 ) blokátor kanálů.[21] To naznačuje, že klofazimin bude potenciálně použit k léčbě roztroušená skleróza, revmatoidní artritida a cukrovka 1. typu. Protože Kv1.3 vysoké efektorové paměťové T buňky (TEM) se aktivně podílejí na rozvoji těchto nemocí,[22] a aktivita Kv1.3 je nezbytná pro stimulaci a proliferaci TEM regulací přítoku vápníku v T buňkách.[23] Bylo také provedeno několik klinických studií, které hledaly jeho imunosupresivní aktivitu ještě předtím, než byla schválena pro lepru FDA. Poprvé se uvádí, že je účinný při léčbě chronických onemocnění diskoidní lupus erythematodes u 17 z 26 pacientů byla remise.[24] Ale později jiná skupina zjistila, že je neúčinné při léčbě difuzních, fotocitlivých, systémový lupus erythematodes.[25] Klofazimin byl také sporadicky hlášen s určitým úspěchem u jiných autoimunitních onemocnění, jako je psoriáza,[26] Miescherova granulomatózní cheilitida.[27]
Reference
- ^ A b C d E F G h i j "Klofazimin". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Archivováno z původního dne 20. prosince 2016. Citováno 8. prosince 2016.
- ^ A b Světová zdravotnická organizace (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (eds.). WHO Model Formulary 2008. Světová zdravotnická organizace. str. 132. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659.
- ^ https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)00092-6/pdf
- ^ https://aac.asm.org/content/60/2/1097
- ^ https://www.centerwatch.com/clinical-trials/listings/185340/clofazimine-in-the-treatment-of-pulmonary-mycobacterium-avium-complex-mac/
- ^ Greenwood, David (2008). Antimikrobiální léky: Kronika lékařského triumfu dvacátého století. OUP Oxford. str. 200. ISBN 9780199534845.
Do roku 1954 byly zkoumány příbuzné molekuly známé jako iminofenaziny ... jedna z prvních, která byla vyrobena, původně daná laboratorním kódem B663 ... B663 - následně nazývaná klofazimin
- ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Klinická mikrobiologie je směšně jednoduchá
- ^ Brown, Stoudemire (1998). Psychiatrické vedlejší účinky předpisu a volně prodejných léků: uznání a léčba. Americká psychiatrická hospoda. ISBN 9780880488686. Archivováno z původního dne 2016-03-05.
- ^ A b Arbiser JL, Moschella SL (únor 1995). „Clofazimin: přehled jeho lékařského použití a mechanismů účinku“. J Am Acad Dermatol. 32 (2 Pt 1): 241–7. doi:10.1016/0190-9622(95)90134-5. PMID 7829710.
- ^ A b Morrison N.E .; Morley G. M. (1976). "Způsob účinku klofaziminu: studie vázání DNA". Int. J. Lepr. 44 (1–2): 133–135. PMID 945233.
- ^ Dennis, E. A. 1983. Fosfolipázy, str. 307-353. V publikaci P. D. Boyer, ed., The Enzymes, 3. vyd., Sv. 16. Lipidová enzymologie. Academic Press, Inc., New York.
- ^ Kagan V. E. (1989). „Tokoferol stabilizuje membránu proti fosfolipáze A, volným mastným kyselinám a lysofosfolipidům“. Ann. N.Y. Acad. Sci. 570 (1): 121–135. Bibcode:1989NYASA.570..121K. doi:10.1111 / j.1749-6632.1989.tb14913.x. PMID 2698101. S2CID 44638207.
- ^ Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P (2011). „Identifikace nových funkčních inhibitorů kyselé sfingomyelinázy“. PLOS ONE. 6 (8): e23852. Bibcode:2011PLoSO ... 623852K. doi:10.1371 / journal.pone.0023852. PMC 3166082. PMID 21909365.
- ^ Baik, J .; Rosania, G. R. (2011-07-29). „Molekulární zobrazování tvorby intracelulárních léků a membránových agregátů“. Molekulární farmaceutika. 8 (5): 1742–1749. doi:10.1021 / mp200101b. PMC 3185106. PMID 21800872.
- ^ „Dávkování lamprenu (klofaziminu), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Archivováno z původního dne 2014-07-09. Citováno 2014-06-13.
- ^ Conalty ML, Barry VC, Jina A (duben 1971). "Antileprosyum B.663 (Clofazimine) a retikuloendoteliální systém". Int J Lepr Other Mycobact Dis. 39 (2): 479–92. PMID 4948088.
- ^ Gatner EM, Anderson R, van Remsburg CE, Imkamp FM (červen 1982). "In vitro a in vivo účinky klofaziminu na motilitu neutrofilů a transformaci lymfocytů od normálních jedinců". Lepr Rev. 53 (2): 85–90. PMID 7098757.
- ^ van Rensburg CE, Gatner EM, Imkamp FM, Anderson R (květen 1982). „Účinky samotného klofaziminu nebo v kombinaci s dapsonem na funkce neutrofilů a lymfocytů u normálních jedinců a pacientů s lepromatózní malomocenstvím“. Antimicrob. Agenti Chemother. 21 (5): 693–7. doi:10.1128 / aac.21.5.693. PMC 181995. PMID 7049077.
- ^ Kashyap A, Sehgal VN, Sahu A, Saha K (únor 1992). „Léčiva proti malomocenství in vitro inhibují solubilizaci předem vytvořených imunitních komplexů zprostředkovanou komplementem“. Int J Immunopharmacol. 14 (2): 269–73. doi:10.1016 / 0192-0561 (92) 90039-N. PMID 1624226.
- ^ Ren YR, Pan F, Parvez S, Fleig A, Chong CR, Xu J, Dang Y, Zhang J, Jiang H, Penner R, Liu JO (prosinec 2008). „Klofazimin inhibuje lidský draselný kanál Kv1.3 rušením oscilace vápníku v T lymfocytech“. PLOS ONE. 3 (12): e4009. Bibcode:2008PLoSO ... 3.4009R. doi:10,1371 / journal.pone 0004009. PMC 2602975. PMID 19104661.
- ^ Beeton C, Wulff H, Standifer NE, Azam P, Mullen KM, Pennington MW, Kolski-Andreaco A, Wei E, Grino A, Counts DR, Wang PH, LeeHealey CJ, S Andrews B, Sankaranarayanan A, Homerick D, Roeck WW , Tehranzadeh J, Stanhope KL, Zimin P, Havel PJ, Griffey S, Knaus HG, Nepom GT, Gutman GA, Calabresi PA, Chandy KG (listopad 2006). „Kanály Kv1.3 jsou terapeutickým cílem pro autoimunitní onemocnění zprostředkovaná T buňkami“. Proc Natl Acad Sci U S A. 103 (46): 17414–9. Bibcode:2006PNAS..10317414B. doi:10.1073 / pnas.0605136103. PMC 1859943. PMID 17088564.
- ^ Wulff H, Calabresi PA, Allie R, Yun S, Pennington M, Beeton C, Chandy KG (2003). „Napěťově řízený kanál Kv1,3 K (+) v efektorových paměťových T buňkách jako nový cíl pro MS“. J Clin Invest. 111 (11): 1703–13. doi:10,1172 / JCI16921. PMC 156104. PMID 12782673.
- ^ Mackey JP, Barnes J (červenec 1974). „Clofazimin při léčbě diskoidního lupus erythematodes“. Br J Dermatol. 91 (1): 93–6. doi:10.1111 / j.1365-2133.1974.tb06723.x. PMID 4851057. S2CID 43528153.
- ^ Jakes JT, Dubois EL, Quismorio FP Jr (listopad 1982). "Antileprosy a lupus erythematosus". Ann Intern Med. 97 (5): 788. doi:10.7326/0003-4819-97-5-788_2. PMID 7137755.
- ^ Chuaprapaisilp T, Piamphongsant T (září 1978). "Léčba pustulární psoriázy klofaziminem". Br J Dermatol. 99 (3): 303–5. doi:10.1111 / j.1365-2133.1978.tb02001.x. PMID 708598. S2CID 36255192.
- ^ Podmore P, Burrows D (březen 1986). „Clofazimin - účinná léčba syndromu Melkersson-Rosenthal nebo Miescherovy cheilitidy“. Clin Exp Dermatol. 11 (2): 173–8. doi:10.1111 / j.1365-2230.1986.tb00443.x. PMID 3720016. S2CID 631224.
externí odkazy
- „Lamprenové (klofaziminové) tobolky, k perorálnímu použití Počáteční schválení USA: 1986“. DailyMed. 31. ledna 2019. Citováno 14. června 2020.</ref>