Relugolix - Relugolix

Relugolix
Relugolix structure.png
Molekula Relugolix ball.png
Klinické údaje
Obchodní názvyRelumina
Ostatní jménaRVT-601; TAK-385
Trasy z
správa		Pusou[1]
Třída drogAntagonista GnRH
Farmakokinetické data
Vazba na bílkoviny68–71%[1]
Odstranění poločas rozpadu36 až 65 hodin[1]
VylučováníVýkaly: 82%[1]
Moč: 4%[1]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
PubChem SID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC29H27F2N7Ó5S
Molární hmotnost623 630 g · mol−1
3D model (JSmol )

Relugolix, prodávané pod značkou Relumina, je antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (Antagonista receptoru GnRH), který se používá při léčbě děložní myomy v Japonsko.[2][3][1] Rovněž je ve vývoji pro použití v jiných zemích a pro další indikace endometrióza a rakovina prostaty.[2][4][5][6][7][8][9] Je to přijato pusou jednou denně.[1][3]

Vedlejší efekty relugolix patří menstruační abnormality, návaly horka, Nadměrné pocení, bolest hlavy, a snížená kostní minerální hustota.[3][1] Relugolix je antagonista GnRH nebo antagonista z receptor hormonu uvolňujícího gonadotropin.[1] Na rozdíl od většiny ostatních Modulátory GnRH, ale podobně jako elagolix (značka Orilissa), relugolix je a nepeptid, malá molekula sloučenina a je orálně aktivní.[8][9][10] Potlačuje to pohlavní hormon úrovně do postmenopauzální nebo kastrovat rozmezí u žen i mužů s podáváním jednou denně.[1][11]

Od února 2019 je relugolix fáze III klinické testy pro endometriózu a rakovinu prostaty.[2] To bylo schváleno pro použití k léčbě děložních myomů v Japonsku v lednu 2019.[2][12] A Nová aplikace drog Očekává se, že relugolixu pro děložní myomy bude předložen v Spojené státy koncem roku 2019.[2]

Lékařské použití

Relugolix je schválen v Japonsko pro léčbu děložní myomy (děložní leiomyom) u žen.[2][3] Používá se v dávce 40 mg jednou denně pusou pro tuto indikaci.[1]

Dostupné formuláře

Relugolix je dostupný ve formě 40 mg ústní tablety.[12][3]

Vedlejší efekty

Hlavní vedlejší efekty relugolix patří abnormální děložní krvácení (24,6–48,6% vs. 6,3% pro placebo), návaly horka (42,8–45,5% vs. 0% pro placebo), silné menstruační krvácení (12,1–49,3% vs. 9,4% pro placebo), bolest hlavy (12,3–15,2%) a Nadměrné pocení (9,4–15,2% vs. 0% pro placebo).[1][3] Navíc, snížená kostní minerální hustota dochází u relugolixu (pokles o 21,7% do 12. týdne, pokles o 24,4% do 24. týdne).[1]

Farmakologie

Farmakodynamika

Hladiny estradiolu s 40 mg relugolixu jednou denně u premenopauzálních žen ve srovnání s neléčenými premenopauzálními ženami.[3]

Relugolix je a selektivní antagonista z receptor hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRHR), s a poloviční maximální inhibiční koncentrace (IC50) 0,12 nM.[1][8][9]

Bylo zjištěno, že dávka relugolixu 40 mg jednou denně potlačuje hladinu estradiolu na postmenopauzální hladiny (<20 pg / ml) do 24 hodin u premenopauzálních žen.[1] V kontrolní skupině žen hladiny estradiolu kolísaly mezi 50 a 250 pg / ml.[1] Bylo zjištěno, že hladiny estradiolu se u žen před menopauzou vracejí k normálním koncentracím během 4 týdnů po ukončení léčby relugolixem.[1] Lék navíc potlačuje hladiny progesteron, luteinizační hormon, a folikuly stimulující hormon u premenopauzálních žen.[1] Bylo zjištěno, že přípravek Relugolix v dávce 40 mg nebo více jednou denně klesá testosteron úrovně na trvalé kastrovat hladiny (<20 ng / dL) u mužů.[11] Navíc potlačuje hladiny luteinizačního hormonu a hormonů stimulujících folikuly u mužů.[11]

Nižší dávky relugolixu (<40 mg / den) jsou zkoumány pro dosažení částečného dosažení pohlavní hormon potlačení při léčbě endometriózy a děložních myomů.[6] To je určeno ke snížení výskytu a závažnosti menopauzální příznaky jako návaly horka a snížená kostní minerální hustota které jsou sekundární k nedostatek estrogenu.[6][13]

Farmakokinetika

Bylo zjištěno, že výsledkem je jedna 40mg perorální dávka relugolixu špičkové úrovně relugolixu 29 ng / ml (47 nmol / l) po 1,5 hodině.[1] Úrovně ustáleného stavu jsou dosaženy do 7 dnů při podávání relugolixu 40 mg / den.[1] Došlo k přibližně dvojnásobné akumulaci relugolixu za 2 týdny nepřetržitého podávání.[1] Jídlo snižuje orální biologická dostupnost relugolixu asi o 50%.[1]

Relugolix je a Podklad pro P-glykoprotein, což může mít omezující účinek na jeho vstřebávání a rozdělení.[1] The vazba na plazmatické bílkoviny relugolixu je přibližně 68 až 71% v koncentračním rozmezí 0,05 až 5 μg / ml.[1]

Relugolix není substrátem pro CYP3A4.[1] The eliminační poločas relugolixu je 36 až 65 hodin v rozmezí dávek 20 až 180 mg / den.[1] Je střední až vysoká interindividuální variabilita při systémové expozici relugolixu.[1]

Relugolix je vylučován hlavně v výkaly (83%) a v malé míře v moč (4%).[1] Pouze asi 6% dávky relugolixu se vylučuje beze změny.[1]

Chemie

Relugolix je a nepeptid, malá molekula sloučenina, a je strukturálně odlišný od Analogy GnRH.[10] Je to N-fenylmočovina derivát.[1]

Dějiny

Relugolix byl poprvé popsán v roce 2004.[14][8] Nahradilo to sufugolix (vývojový kódový název TAK-013), který byl vyvinut stejnými výzkumníky.[8] Relugolix byl schválen pro léčbu děložních myomů v Japonsku dne 8. ledna 2019.[2][12] Byl to druhý orálně aktivní antagonista GnRH, který byl zaveden pro lékařské použití elagolix (značka Orilissa) v červenci 2018.[2][15]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Relugolix je druhové jméno drogy a její HOSPODA, USAN, a JAN.[16][17] Je také známý svými dřívějšími vývojovými kódovými jmény RVT-601 a TAK-385.[2][16]

Názvy značek

Relugolix je prodáván pod značkou Relumina.[2][12][3]

Dostupnost

Relugolix je k dispozici v Japonsko.[2][12][3]

Výzkum

Relugolix je ve vývoji Myovant Sciences a Takeda pro léčbu děložních myomů v zemích kromě Japonska, jako je Spojené státy.[2] Myovant Sciences hodlá předložit a Nová aplikace drog relugolixu pro děložní myomy ve Spojených státech ve čtvrtém čtvrtletí roku 2019.[2] Relugolix je také ve vývoji pro léčbu endometrióza a rakovina prostaty ve Spojených státech, Japonsku a dalších zemích.[2] Od února 2019 je v fáze III klinické testy pro tyto indikace.[2]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát Barra F, Seca M, Della Corte L, Giampaolino P, Ferrero S (srpen 2019). "Relugolix pro léčbu děložních myomů". Drogy dnes. 55 (8): 503–512. doi:10,1358 / bodka.2019.55.8.3020179. PMID  31461087.
  2. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó „Relugolix - Myovant / Takeda - AdisInsight“.
  3. ^ A b C d E F G h i "Relumina (relugolix) Informace - ASKA Pharmaceutical" (PDF) (v japonštině). ASKA Pharmaceutical. Ledna 2019. Citováno 16. února 2019.
  4. ^ Goenka L, George M, Sen M (červen 2017). „Nahlédnutí do scénáře vývoje endometriózy - systematický přehled“. Biomed. Pharmacother. 90: 575–585. doi:10.1016 / j.biopha.2017.03.092. PMID  28407578.
  5. ^ Dellis A, Papatsoris A (říjen 2017). "Terapeutické výsledky antagonistů LHRH". Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 17 (5): 481–488. doi:10.1080/14737167.2017.1375855. PMID  28870102. S2CID  38014222.
  6. ^ A b C Streuli I, de Ziegler D, Borghese B, Santulli P, Batteux F, Chapron C (březen 2012). "Nové léčebné strategie a objevující se léky v endometrióze". Odborné posudkové léky. 17: 83–104. doi:10.1517/14728214.2012.668885. PMID  22439891. S2CID  27472695.
  7. ^ Elancheran, R .; Maruthanila, V. L .; Ramanathan, M .; Kabilan, S .; Devi, R .; Kunnumakara, A .; Kotoky, Jibon (2015). „Nedávné objevy a vývoj léčby rakoviny prostaty na bázi androgenních receptorů“. Med. Chem. Commun. 6 (5): 746–768. doi:10.1039 / C4MD00416G. ISSN  2040-2503. S2CID  72654573.
  8. ^ A b C d E Miwa K, Hitaka T, Imada T, Sasaki S, Yoshimatsu M, Kusaka M, Tanaka A, Nakata D, Furuya S, Endo S, Hamamura K, Kitazaki T (červenec 2011). „Objev 1- {4- [1- (2,6-difluorbenzyl) -5 - [(dimethylamino) methyl] -3- (6-methoxypyridazin-3-yl) -2,4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydrothieno [2,3-d] pyrimidin-6-yl] fenyl} -3-methoxymočovina (TAK-385) jako účinný, orálně aktivní nepeptidový antagonista receptoru hormonu uvolňujícího lidský gonadotropin ". J. Med. Chem. 54 (14): 4998–5012. doi:10.1021 / jm200216q. PMID  21657270.
  9. ^ A b C Nakata D, Masaki T, Tanaka A, Yoshimatsu M, Akinaga Y, Asada M, Sasada R, Takeyama M, Miwa K, Watanabe T, Kusaka M (leden 2014). „Potlačení osy hypotalamus-hypofýza-gonadální pomocí TAK-385 (relugolix), nového, zkoumaného, ​​orálně aktivního, malého molekuly antagonisty gonadotropinu uvolňujícího hormonu (GnRH): studie u myší s knock-like lidským receptorem GnRH“. Eur. J. Pharmacol. 723: 167–74. doi:10.1016 / j.ejphar.2013.12.001. PMID  24333551.
  10. ^ A b Tukun FL, Olberg DE, Riss PJ, Haraldsen I, Kaass A, Klaveness J (prosinec 2017). „Nedávný vývoj nepeptidových antagonistů GnRH“. Molekuly. 22 (12): 2188. doi:10,3390 / molekuly22122188. PMC  6149776. PMID  29232843.
  11. ^ A b C MacLean DB, Shi H, Faessel HM, Saad F (prosinec 2015). „Lékařská kastrace pomocí vyšetřovacího orálního antagonisty GnRH TAK-385 (Relugolix): Fáze 1 studie u zdravých mužů“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 100 (12): 4579–87. doi:10.1210 / jc.2015-2770. PMC  4667159. PMID  26502357.
  12. ^ A b C d E „Myovant poskytuje podnikové aktualizace a zprávy o finančních výsledcích za třetí fiskální čtvrtletí, které skončilo 31. prosince 2018“.
  13. ^ Struthers RS, Nicholls AJ, Grundy J, Chen T, Jimenez R, Yen SS, Bozigian HP (únor 2009). „Potlačení gonadotropinů a estradiolu u premenopauzálních žen orálním podáním nepeptidového antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin elagolix“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 94 (2): 545–51. doi:10.1210 / jc.2008-1695. PMC  2646513. PMID  19033369.
  14. ^ „Thienopyrimidinové sloučeniny a jejich použití“.
  15. ^ „Elagolix - Abbvie / Neurocrine Biosciences - AdisInsight“.
  16. ^ A b „ChemIDplus - 737789-87-6 - AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N - Relugolix [USAN: INN] - Hledání podobných struktur, synonyma, vzorce, odkazy na zdroje a další chemické informace“.
  17. ^ „KEGG DRUG: Relugolix“.

Další čtení

externí odkazy