Zoptarelin doxorubicin - Zoptarelin doxorubicin - Wikipedia

Zoptarelin doxorubicin
Klinické údaje
Ostatní jména	AEZS-108; AN-152
ATC kód	Žádný;
Právní status
Právní status	Vyšetřovací;
Identifikátory
	Název IUPAC [2-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S) -4-amino-5-hydroxy-6-methyl-tetrahydropyran-2-yl] oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl] -2-oxoethyl] 5 - [[(5R)-6-[[(1S)-1-[[(1S)-1-[(2S) -2 - [(2-amino-2-oxoetyl) karbamoyl] pyrrolidin-l-karbonyl] -4-guanidino-butyl] karbamoyl] -3-methyl-butyl] amino] -5 - [[(2S)-2-[[(2S) -3-hydroxy-2 - [[(2S)-2-[[(2S)-3-(1H-imidazol-5-yl) -2 - [[(2S) -5-oxopyrrolidin-2-karbonyl] amino] propanoyl] amino] -3- (1H-indol-3-yl) propanoyl] amino] propanoyl] amino] -3- (4-hydroxyfenyl) propanoyl] amino] -6-oxohexyl] amino] -5-oxo-pentanoát;
PubChem CID	16134409;
ChemSpider	17290938;
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID50161110 ;
Informační karta ECHA	100.244.989
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C91H117N19Ó26
Molární hmotnost	1893.044 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY CC1C (C (CC (O1) OC2CC (Cc3c2c (c4c (c3O) C (= O) c5cccc (c5C4 = O) OC) O) (C (= O) COC (= O) CCCC (= O) NCCCCC (C (= O) NC (CC (C) C) C (= O) NC (CCCNC (= N) N) C (= O) N6CCCC6C (= O) NCC (= O) N) NC (= O) C ( Cc7ccc (cc7) O) NC (= O) C (CO) NC (= O) C (Cc8c [nH] c9c8cccc9) NC (= O) C (Cc1cnc [nH] 1) NC (= O) C1CCC (= O ) N1) O) N) O;
	InChI InChI = 1S / C91H117N19O26 / c1-44 (2) 31-58 (83 (125) 104-57 (17-11-29-98-90 (94) 95) 89 (131) 110-30-12-18- 63 (110) 88 (130) 100-40-67 (93) 114) 105-81 (123) 55 (16-7-8-28-97-68 (115) 20-10-21-70 (117) 134-42-66 (113) 91 (132) 36-52-73 (65 (37-91) 136-71-35-53 (92) 76 (118) 45 (3) 135-71) 80 (122) 75-74 (78 (52) 120) 77 (119) 51-14-9-19-64 (133-4) 72 (51) 79 (75) 121) 103-84 (126) 59 (32-46- 22-24-49 (112) 25-23-46) 106-87 (129) 62 (41-111) 109-85 (127) 60 (33-47-38-99-54-15-6-5-) 13-50 (47) 54) 107-86 (128) 61 (34-48-39-96-43-101-48) 108-82 (124) 56-26-27-69 (116) 102-56 / h5-6,9,13-15,19,22-25,38-39,43-45,53,55-63,65,71,76,99,111-112,118,120,122,132H, 7-8,10-12,16 -18,20-21,26-37,40-42,92H2,1-4H3, (H2,93,114) (H, 96,101) (H, 97,115) (H, 100,130) (H, 102,116) (H, 103,126 ) (H, 104,125) (H, 105,123) (H, 106,129) (H, 107,128) (H, 108,124) (H, 109,127) (H4,94,95,98) / t45-, 53-, 55 +, 56-, 57-, 58-, 59-, 60-, 61-, 62-, 63-, 65-, 71-, 76 +, 91- / m0 / s1; Klíč: OOUACICUAVTCEC-LZHWUUGESA-N;

Zoptarelin doxorubicin (vývojová kódová jména AEZS-108, AN-152) skládá se z doxorubicin navázán na malého peptidového agonisty na hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH) receptor.^[1] Byl vyvinut jako potenciální léčba řady lidských rakovin. Receptor LHRH je aberantně přítomen na buněčném povrchu přibližně 80% rakoviny endometria a vaječníků, 86% rakoviny prostaty a přibližně 50% rakoviny prsu. Zatímco v normálních tkáních je exprese tohoto receptoru omezena hlavně na hypofýzu, reprodukční orgány a hematopoetické kmenové buňky. V menší míře se receptor LHRH nachází také na povrchu rakoviny močového měchýře, kolorektálního karcinomu a pankreatu, sarkomů, lymfomů, melanomů a karcinomů ledvinových buněk.^[2]

Navrhovaný způsob účinku spočívá v tom, že po podání se zoptarelin doxorubicin váže na receptor LHRH a je následně internalizován, přičemž koncentruje toxický doxorubicin v rakovinných buňkách a v malé podskupině normálních tkání, na rozdíl od zcela systémové distribuce pozorované u necílených chemoterapeutik. Navrhuje se také specifické cílení doxorubicinu na buňky nesoucí receptor LHRH, aby se snížila kardiotoxicita pozorovaná při podávání nekonjugovaného doxorubicinu.

Zoptarelin doxorubicin vynalezl Andrew V. Schally zatímco na Lékařská fakulta Tulane University, New Orleans a následně v Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami. Následně byl vyvinut společností AEterna Zentaris Inc. V červnu 2016 Aeterna uvedla, že plánuje předložit agentuře FDA NDA do poloviny roku 2017.^[3] Zoptarelin doxorubicin byl ukončen pro všechny indikace ve vývoji v květnu 2017.^[4]

Spojené státy. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) mu udělil status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění u rakoviny vaječníků a rakoviny endometria.

Klinické testy

Slibné výsledky byly hlášeny z klinické studie fáze II pro rakovina vaječníků^[5] a rakovina endometria.^[6] Byly také provedeny studie fáze II pro rakovinu prostaty, prsu a močového měchýře, ačkoli v recenzované literatuře nebyly hlášeny žádné výsledky těchto studií. Studie fáze I u rakoviny prostaty ukázala, že devět z deseti hodnotitelných pacientů dosáhlo stabilizace onemocnění podáváním zoptarelinu doxorubicinu.^[7]

Zkušební fáze III pro rakovina endometria byl zahájen v dubnu 2013 a jeho primární datum dokončení se odhaduje na prosinec 2016.^[8] V květnu 2017 byly zveřejněny výsledky, které ukazují, že lék ve srovnání s doxorubicinem neprodlužuje celkové přežití ani nezlepšuje bezpečnostní profil.^[9]

Reference

^ Rékási Z, Szöke B, Nagy A, Groot K, Rékási ES, Schally AV (květen 1993). „Vliv analogů hormonů uvolňujících luteinizační hormon obsahujících cytotoxické radikály na funkci buněk hypofýzy potkanů: testy v dlouhodobém superfúzním systému“. Endokrinologie. 132 (5): 1991–2000. doi:10.1210 / endo.132.5.8477650. PMID 8477650.
^ Engel J, Emons G, Pinski J, Schally AV (červen 2012). „AEZS-108: cílený cytotoxický analog LHRH k léčbě rakoviny pozitivní na receptory LHRH“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 21 (6): 891–9. doi:10.1517/13543784.2012.685128. PMID 22577891. S2CID 37548203.
^ „Aeterna Zentaris potvrzuje závazek k cílení na LHRH-receptory Zoptrex ™ během roku 2016 Výroční zasedání ASCO Pivotní fáze III pro zkoušku rakoviny endometria by měla být dokončena ve 3. čtvrtletí 2016“. Aeterna Zentaris. 6. června 2016. Archivovány od originál dne 4. února 2017.
^ „Zoptarelin doxorubicin“. Adis Insight. Springer Nature Switzerland AG.
^ Emons G, Gorchev G, Sehouli J, Wimberger P, Stähle A, Hanker L a kol. (Červen 2014). „Účinnost a bezpečnost AEZS-108 (INN: zoptarelin doxorubicin-acetát), agonisty LHRH spojeného s doxorubicinem u žen s platinovým refrakterním nebo rezistentním karcinomem vaječníků exprimujícím receptory LHRH: multicentrická studie fáze II skupiny před studií (AGO GYN 5) ". Gynekologická onkologie. 133 (3): 427–32. doi:10.1016 / j.ygyno.2014.03.576. PMID 24713545.
^ Emons G, Gorchev G, Harter P, Wimberger P, Stähle A, Hanker L a kol. (Únor 2014). „Účinnost a bezpečnost AEZS-108 (agonista LHRH spojený s doxorubicinem) u žen s pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria exprimujícím receptory LHRH: multicentrická studie fáze 2 (AGO-GYN5)“. International Journal of Gynecological Cancer. 24 (2): 260–5. doi:10.1097 / IGC.0000000000000044. PMC 3921259. PMID 24418927.
^ Liu SV, Tsao-Wei DD, Xiong S, Groshen S, Dorff TB, Quinn DI a kol. (Prosinec 2014). „Fáze I, studie zvyšování dávky cíleného cytotoxického analogu LHRH AEZS-108 u pacientů s rakovinou prostaty rezistentní na kastraci a taxany“. Klinický výzkum rakoviny. 20 (24): 6277–83. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0489. PMID 25278449.
^ Číslo klinického hodnocení NCT01767155 pro „Zoptarelin Doxorubicin (AEZS 108) jako léčbu druhé linie pro rakovinu endometria (ZoptEC)“ v ClinicalTrials.gov
^ „Zoptarelin doxorubicin nedokáže prodloužit přežití u pokročilého karcinomu endometria“. Healio.com. 2. května 2017.

[1] Rékási Z, Szöke B, Nagy A, Groot K, Rékási ES, Schally AV (květen 1993). „Vliv analogů hormonů uvolňujících luteinizační hormon obsahujících cytotoxické radikály na funkci buněk hypofýzy potkanů: testy v dlouhodobém superfúzním systému“. Endokrinologie. 132 (5): 1991–2000. doi:10.1210 / endo.132.5.8477650. PMID 8477650.

[2] Engel J, Emons G, Pinski J, Schally AV (červen 2012). „AEZS-108: cílený cytotoxický analog LHRH k léčbě rakoviny pozitivní na receptory LHRH“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 21 (6): 891–9. doi:10.1517/13543784.2012.685128. PMID 22577891. S2CID 37548203.

[3] „Aeterna Zentaris potvrzuje závazek k cílení na LHRH-receptory Zoptrex ™ během roku 2016 Výroční zasedání ASCO Pivotní fáze III pro zkoušku rakoviny endometria by měla být dokončena ve 3. čtvrtletí 2016“. Aeterna Zentaris. 6. června 2016. Archivovány od originál dne 4. února 2017.

[AdisInsight-4] „Zoptarelin doxorubicin“. Adis Insight. Springer Nature Switzerland AG.

[5] Emons G, Gorchev G, Sehouli J, Wimberger P, Stähle A, Hanker L a kol. (Červen 2014). „Účinnost a bezpečnost AEZS-108 (INN: zoptarelin doxorubicin-acetát), agonisty LHRH spojeného s doxorubicinem u žen s platinovým refrakterním nebo rezistentním karcinomem vaječníků exprimujícím receptory LHRH: multicentrická studie fáze II skupiny před studií (AGO GYN 5) ". Gynekologická onkologie. 133 (3): 427–32. doi:10.1016 / j.ygyno.2014.03.576. PMID 24713545.

[6] Emons G, Gorchev G, Harter P, Wimberger P, Stähle A, Hanker L a kol. (Únor 2014). „Účinnost a bezpečnost AEZS-108 (agonista LHRH spojený s doxorubicinem) u žen s pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria exprimujícím receptory LHRH: multicentrická studie fáze 2 (AGO-GYN5)“. International Journal of Gynecological Cancer. 24 (2): 260–5. doi:10.1097 / IGC.0000000000000044. PMC 3921259. PMID 24418927.

[7] Liu SV, Tsao-Wei DD, Xiong S, Groshen S, Dorff TB, Quinn DI a kol. (Prosinec 2014). „Fáze I, studie zvyšování dávky cíleného cytotoxického analogu LHRH AEZS-108 u pacientů s rakovinou prostaty rezistentní na kastraci a taxany“. Klinický výzkum rakoviny. 20 (24): 6277–83. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0489. PMID 25278449.

[8] Číslo klinického hodnocení NCT01767155 pro „Zoptarelin Doxorubicin (AEZS 108) jako léčbu druhé linie pro rakovinu endometria (ZoptEC)“ v ClinicalTrials.gov

[9] „Zoptarelin doxorubicin nedokáže prodloužit přežití u pokročilého karcinomu endometria“. Healio.com. 2. května 2017.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]